Olaparib (Lynparza®) 令癌莎膜衣錠 150mg/tab
發布日期：2021-04-21 更新日期：2024-06-26
目錄
常見適應症 (藥物於2014年FDA允許上市)
藥物發展故事
在1963年，由Chambon、Weill和Mandel首次識別出名為“PARP”的酶。最初PARP的功能並不十分清楚。1980年代：研究闡明了PARP在DNA損傷反應中扮演著關鍵角色，特別是通過基礎切除修復與修復單股斷裂。在1990年代末，開始了 PARP抑制劑的概念化，科學家假設抑制PARP可以防止癌細胞中的DNA修復，從而增加它們對損傷的敏感性並導致細胞死亡。這對已經在DNA修復能力上受損的細胞中尤為重要，例如那些帶有BRCA1或BRCA2突變的細胞。
PARP抑制劑的早期開發
2000年代：PARP抑制劑的開發正式開始。最初的努力集中於證明阻斷PARP活性，可以增強DNA損傷和放射治療的效果。2005年 第一種PARP抑制劑AG14361在前臨床模型中顯示出增強抗癌的潛力，引發了對該領域進一步的興趣和開發。
臨床試驗與FDA批准
2009年：Olaparib（Lynparza）成為首批進入臨床試驗的PARP抑制劑之一。其在BRCA突變的卵巢癌中的有效性特別引人注目，導致進一步的調查研究。2014年，Olaparib在歐洲和美國首次獲得針對BRCA突變卵巢癌的治療批准，標誌著PARP抑制劑正式進入臨床腫瘤治療的領域。隨後幾年，其他PARP抑制劑如rucaparib、niraparib和talazoparib繼Olaparib之後陸續上市，也獲得了包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等多種治療的批准。
2010年代至今，研究持續探索PARP抑制劑的更廣泛應用，不僅限於BRCA突變，還包括其他DNA修復機制的缺陷。研究也在檢視結合PARP抑制劑與化療和免疫療法的潛在協同效應。雖然PARP抑制劑已成為重大進展，其發展並非沒有挑戰，包括藥物抗性和副作用問題。PARP抑制劑的歷史見證了從基礎生物學洞察到治療策略的演變，這些策略是針對具有特定遺傳背景的癌症病人。
適應症: 乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、胰臟癌
| 適應症 | 試驗結果 | 時機 | 用法 | 劑量 |
|---|---|---|---|---|
Advanced, refractory ovarian cancer, (BRCA mutated) FDA approval in 2014 |
Single arm study (n=137) Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4257-61. Overall response rate 34%; median duration of response 7.9 months |
使用過3線或以上的化療藥物 | 單用 | 400 mg twice daily |
Advanced ovarian cancer, (BRCA mutated) FDA approval in 2018 |
SOLO-1 N Engl J Med 2018; 379:2495-2505 3Y PFS Olaparib (n= 260) 60% vs. placebo (n= 131) 27% (P<0.001) |
使用第一線platinum-based chemotherapy達到CR或PR後的第一線維持治療 | 單用 | 300 mg twice daily |
HRD-positive advanced ovarian cancer FDA approval in 2020 |
PAOLA-1 N Engl J Med 2019; 381:2416-2428 median PFS Olaparib/bevacizumab (n= 537) 22.1 months vs. placebo/bevacizumab (n= 269) 16.6 months (P<0.001) |
使用第一線platinum-based chemotherapy和bevacizumab達到CR或PR後的第一線維持治療 | 合併bevacizumab | 300 mg twice daily |
Metastatic breast cancer, (BRCA mutated, HER2 negative) FDA approval in 2018 |
OlympiAD trial N Engl J Med 2017; 377:523-533 median PFS Olaparib (n= 205) 7.0 months vs. standard therapy (single agent) (n= 97) 4.2 months (P<0.001) |
針對轉移性乳癌接受不超過2種的化學治療 | 單用 | 300 mg twice daily |
germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer FDA approval in 2019 |
POLO trial N Engl J Med 2019; 381:317-327 median PFS: Olaparib (n= 92) 7.4 months vs. placebo (n= 62) 3.8 months (P=0.004) |
針對轉移性胰臟癌接受第一線platinum-based chemotherapy後疾病沒有進展的病人做為維持治療 | 單用 | 300 mg twice daily |
deleterious or suspected deleterious germline or somatic homologous recombination repair (HRR) gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) FDA approval in 2020 |
PROfound trial N Engl J Med 2020; 382:2091-2102 median PFS: Olaparib (n=418) 5.8 months vs. enzalutamide or abiraterone (n= 214) 3.5 months (P<0.001) |
使用過enzalutamide 或abiraterone | 單用 | 300 mg twice daily |
HRD: homologous-recombination deficiency
作用機轉
poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme inhibitor (多聚ADP核醣聚合酶抑制劑) Olaparib是一個強效口服PARP抑制劑。PARP酶和DNA轉錄，細胞週期調控以及DNA修復有關。Olaparib在BRCA1/2 缺損的腫瘤細胞，經由形成無法被修復的雙股DNA斷裂，誘導合成致死，導致細胞調控失衡及細胞死亡。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：中致吐性 (moderate emetic risk) (30-90% frequency of emesis) 。
骨髓抑制程度：中重度，貧血 (23%-44%；3/4級：7%-21%)，白血球減少症 (2%-16%：3/4級：3%)，嗜中性球減少 (5%-19%；3/4級：4%-6%)，血小板減少症 (4%-14%；3/4級：1%-3%)。
注意事項及常見副作用>10%
心血管系統：水腫 (8%-9%)
皮膚：皮疹(6%-15%)
內分泌和新陳代謝：低血鎂症(14%)
腸胃道系統：腹痛 (34%-45%；上腹痛：7%)，便秘 (22%-28%)，食慾下降 (20%-25%)，腹瀉 (28%-37%)，味覺障礙 (11%-27%)，消化不良 (5%-20%)，噁心 (45%-77%)，口腔炎 (9%-20%，3/4級：1%)，嘔吐 (20%-40%) 以上副作用皆可處理
泌尿系統：泌尿道感染 (13%)
感染風險：流行性感冒 (≤36%)
神經肌肉和骨骼系統：關節痛 (≤30%)，虛弱 (≤66%)，背痛 (19%)，肌肉痛 (≤30%)
腎臟：血清肌酐酸升高 (7%-99%) 停藥可恢復。
呼吸系統：支氣管炎 (≤28%)，咳嗽 (9%-18%)，喘 (13%-15%)，鼻炎/鼻竇炎/咽喉等炎上呼吸道感染 (≤36%)，呼吸道感染 (22%)，非感染性肺炎 (<1%)
其他：發燒 (10%)，急性骨髓性白血病或骨髓增生不良症候群 (≤1%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
300毫克每天兩次，間隔約12小時，空腹或隨餐皆可，持續使用至疾病進展或無法接受的副作用。用於第一線維持治療時可使用至2年，在2年時CR病人可以停藥，有疾病證據的病人若持續使用對病人有好處，則持續使用。
錠劑需整顆吞服，不可咬碎、切割或溶解。
先前化療的血液學副作用需回復到≤ 1級才可開始使用olaparib。
腎功能不全劑量調整 (Cockcroft-Gault equation)
| CrCl 51 to 80 mL/min | 不須調整 (300 mg twice daily) |
|---|---|
| CrCl 31 to 50 mL/min | 200 mg twice daily |
| CrCl ≤30 mL/min or ESRD | 沒有劑量調整建議(沒有研究) |
肝功能不全劑量調整
輕中度肝功能不全
(Child-Pugh classes A and B)
不須調整 (300mg twice daily)重度肝功能不全 (Child-Pugh class C)
沒有劑量調整建議(沒有研究)副作用劑量調整
| 毒性發生 | |
|---|---|
| 開始劑量 | 300mg bid |
| 第一次發生後 | 250mg bid |
| 第二次發生後 | 200mg bid |
| 第三次發生 | 無資料 |
不良反應劑量調整
| 不良反應 | 嚴重度 | 治療調整 |
|---|---|---|
| Anemia | Hemoglobin <8 mg/dL and/or需輸血緩解症狀 | 持續觀察 |
| Repeated anemia | 降低olaparib劑量避免反覆輸血 | |
| Neutropenia | grade 4 持續5天以上至7 天時或伴隨發燒 | 暫停olaparib直到感染恢復和ANC回升，之後以較低劑量重新給藥 因neutrropenia暫停olaparib時可給予白血球生長因子，日常olaparib給藥時則不須給白血球生長因子 |
| Thrombocytopenia | 即使降低劑量仍持續血小板低下或明顯出血 | 停用olaparib |
Secondary acute myeloid leukemia/ myelodysplastic syndrome |
確診次發性AML/MDS時停用olaparib | |
| GI toxicity | 持續噁心需要常規止吐藥時，造成體能狀態下降或體重下降>5% | 考慮調降olaparib劑量 |
| Pneumonitis | 新出現或惡化的呼吸道症狀(如咳嗽、喘、發燒、喘鳴聲)或肺部影像上的異常時需暫停治療並及時評估 | 確診pneumonitis停用olaparib |
警告/注意事項與不良反應有關的處理
骨髓抑制：貧血、嗜中性白血球減少、血小板減少和淋巴球減少症經常發生。
過敏反應：曾有皮疹、皮膚炎和血管性水腫的報告。
肺毒性：單獨使用olaparib有(罕見)非感染性肺炎的報告，包括致命病例。有新出現或惡化的呼吸道症狀(如咳嗽、喘、發燒、喘鳴聲)或肺部影像上的異常時需及時評估。
繼發性惡性腫瘤：單獨使用olaparib有(罕見)骨髓增生不良症候群/急性骨髓細胞性白血病(MDS / AML)的報告，包括致命病例。大部分都是發生在確定有BRCA突變的病人。在合併其他藥物的研究也有報告發生MDS / AML。發生時間從持續使用olaparib <6個月到大於5年不等，但所有病人先前均接受過platinum 療法和/或其他破壞DNA的化學療法，包括放療；有些病人先前有超過一種原發癌症或是骨髓分化不良。如果血液學毒性持續且停藥四週後仍未回到≤1級，則須做骨髓和細胞基因學分析等相關檢查。
藥物交互作用
Substrate of CYP3A4 (major), P-glycoprotein/ABCB1 (minor)。
可能存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。
臨床監測項目
全血球計數CBC at baseline and monthly thereafter, or as clinically indicated (weekly until recovery for prolonged hematologic toxicity)
腎功能
AML/MDS 和pneumonitis的signs/symptoms
服藥順從性
機轉
Olaparib is a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme inhibitor, including PARP1, PARP2, and PARP3. PARP enzymes are involved in DNA transcription, cell cycle regulation, and DNA repair. Olaparib is a potent oral PARP inhibitor which induces synthetic lethality in BRCA1/2 deficient tumor cells through the formation of double-stranded DNA breaks which cannot be accurately repaired, which leads to disruption of cellular homeostasis and cell death.
藥師小叮嚀
每天兩次，間隔約12小時，空腹或隨餐皆可。錠劑需整顆吞服，不可咬碎、切割或溶解。
使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。
如有持續咳嗽、呼吸困難及輕微的發燒，若有此情形請盡速就醫。
請特別注意維持高蛋白飲食。
用藥期間避免使用柚子、葡萄柚或葡萄柚汁。如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物交互作用。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後6個月，應採有效避孕措施並避免哺乳。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。
臨床監測: 全血球計數、腎臟功能。