Talazoparib (Talzenna®) 達勝癌膠囊 0.25mg/cap

常見適應症 (藥物於2018年FDA允許上市)

• 藥物發展故事

在1963年，由Chambon、Weill和Mandel首次識別出名為“PARP”的酶。最初PARP的功能並不十分清楚。1980年代：研究闡明了PARP在DNA損傷反應中扮演著關鍵角色，特別是通過基礎切除修復與修復單股斷裂。在1990年代末，開始了 PARP抑制劑的概念化，科學家假設抑制PARP可以防止癌細胞中的DNA修復，從而增加它們對損傷的敏感性並導致細胞死亡。這對已經在DNA修復能力上受損的細胞中尤為重要，例如那些帶有BRCA1或BRCA2突變的細胞。

PARP抑制劑的早期開發

2000年代：PARP抑制劑的開發正式開始。最初的努力集中於證明阻斷PARP活性，可以增強DNA損傷和放射治療的效果。2005年 第一種PARP抑制劑AG14361在前臨床模型中顯示出增強抗癌的潛力，引發了對該領域進一步的興趣和開發。

臨床試驗與FDA批准

2009年：Olaparib（Lynparza）成為首批進入臨床試驗的PARP抑制劑之一。其在BRCA突變的卵巢癌中的有效性特別引人注目，導致進一步的調查研究。2014年，Olaparib在歐洲和美國首次獲得針對BRCA突變卵巢癌的治療批准，標誌著PARP抑制劑正式進入臨床腫瘤治療的領域。隨後幾年，其他PARP抑制劑如rucaparib、niraparib和talazoparib繼Olaparib之後陸續上市，也獲得了包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等多種治療的批准。

2010年代至今，研究持續探索PARP抑制劑的更廣泛應用，不僅限於BRCA突變，還包括其他DNA修復機制的缺陷。研究也在檢視結合PARP抑制劑與化療和免疫療法的潛在協同效應。雖然PARP抑制劑已成為重大進展，其發展並非沒有挑戰，包括藥物抗性和副作用問題。PARP抑制劑的歷史見證了從基礎生物學洞察到治療策略的演變，這些策略是針對具有特定遺傳背景的癌症病人。

適應症	試驗結果	時機	用法	劑量
Locally advanced or metastatic breast cancer, BRCA-mutated, HER2-negative FDA approval in 2018	EMBRACA study N Engl J Med 2018; 379:753-763 Talazoparib (n= 287) or standard single-agent therapy (capecitabine, eribulin, gemcitabine, or vinorelbine) (n= 144) mPFS   8.6 vs. 5.6 months (P<0.001) ORR 62.6% vs. 27.2% (P<0.001)	針對advanced breast cancer使用不超過3線的化療藥物，包含taxane, anthracycline, (除非禁忌)，且對platinum chemotherapy sensitive	單用	1 mg once daily

作用機轉

poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme inhibitor(多聚ADP核醣聚合酶抑制劑)PARP酶與DNA的轉錄、細胞週期調控以及DNA修復有關。Talazoparib是一個強效口服PARP抑制劑，藉由抑制多聚ADP核醣聚合酶，累積不可修復的DNA傷害進而造成癌細胞死亡， 同時困住PARP-DNA複合物讓癌細胞無法進行修復，造成更多的癌細胞死亡。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：低致吐性 (low emetic risk) (<30% frequency of emesis)

• 骨髓抑制程度：中度，貧血 (53%；3/4級：39%)，白血球減少症 (17%)，嗜中性白血球減少 (35%；3/4級：21%)，血小板減少症(27%；3/4級：15%)

注意事項及常見副作用>10%

1. 皮膚：落髮 (25%)

2. 內分泌和新陳代謝：血糖上升 (54%，監測血糖 )，血鈣下降 (28%)

3. 腸胃道系統：噁心 (49%)，嘔吐 (25%)，腹瀉 (22%)，食慾下降 (21%)，腹痛 (19%)，味覺障礙 (10%)，消化不良 (10%)，口腔炎 (8%)

4. 肝臟：血清天門冬胺酸轉胺酶 (AST)升高 (37%)，血清鹼性磷酸酶(ALK)升高 (36%)，血清丙胺酸轉胺酶(ALT)升高 (33%) 停藥可恢復。

5. 其他：急性骨髓性白血病或骨髓增生不良症候群 (<1%)。

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全劑量調整

CrCl  ≥60 mL/min	1 mg 不須調整
CrCl 30 to 59 mL/min	0.75 mg once daily
CrCl 15 to 29 mL/min	0.5 mg once daily
CrCl ≤15 mL/min or ESRD	沒有劑量調整建議 (沒有研究)

• 肝功能不全劑量調整

輕度肝功能不全(total bilirubin ≤ULN and AST >ULN or total bilirubin >1 to 1.5 times ULN and any AST) 不須調整

中度(total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any AST) 或

重度肝功能不全 (total bilirubin >3 times ULN and any AST)

沒有劑量調整建議 (沒有研究)

• 副作用劑量調整

• 起始劑量: 1 mg once daily

• 首次劑量調降: 0.75 mg once daily

• 第二次劑量調降: 0.5 mg once daily

• 第三次劑量調降: 0.25 mg once daily

不良反應	嚴重度	治療調整
Anemia	Hemoglobin <8 mg/dL	暫停talazoparib直到血紅素≥9 g/dL後以調降劑量重新給藥
Neutropenia	Neutrophils <1,000/mm3	暫停talazoparib直到ANC ≥1,500/mm3後以調降劑量重新給藥
Thrombocytopenia	Platelets <50,000/mm3	暫停talazoparib直到血小板≥75,000/mm3後以調降劑量重新給藥
Secondary acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome		停用talazoparib
非血液學副作用	Grade 3 or 4	暫停talazoparib直到副作用 ≤ grade 1後考慮以調降劑量重新開始或永久停用(視副作用嚴重度)

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 骨髓抑制：已報告貧血，白細胞減少/中性粒細胞減少和/或血小板減少，包括發生≥3級以上副作用事件。治療前的基準和此後每月（以及根據臨床指示）監測血球細胞量；在先前的學療引起的任何血液學毒性未完全恢復之前，請勿開始talazoparib 。如果在治療過程中發生延長的血液學毒性，請中斷治療並每週監測血球計數直至恢復；如果4週後血球數仍未恢復到1級以下，則需要進一步評估（包括骨髓和細胞遺傳學分析）。

• 胃腸道毒性：通常可能發生噁心和嘔吐（通常為輕度至中度）；腹瀉也可能發生。

• 繼發性惡性腫瘤：在臨床試驗（針對各種實體瘤）中報導了非常少發生了骨髓增生異常綜合症/急性髓性白血病（MDS / AML）。talazoparib發生繼發性癌症，用藥持續時間為4個月至2年。但病人先前都有接受過platium藥物和/或其他破壞DNA的藥物（包括放療）。如果在talazoparib治療期間發生延長時間的血液學毒性，並且4週後血球計數未恢復至≤1級，則需要進一步評估（包括骨髓和細胞遺傳學分析）。如果確認了MDS / AML，請停止治療。

• BRCA突變狀態：根據是否存在有BRCA突變，選擇治療HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌的病人。 有關檢測BRCA突變的已批准測試的信息，請參閱http://www.fda.gov/companiondiagnostics。

藥物交互作用

• Substrate of BCRP/ABCG2, P-glycoprotein/ABCB1 (major)。

• 可能存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。

臨床監測項目

• 全血球計數: 開始治療前CBC 與每月監測,或依臨床需要(如血球低下監測),

• 腎功能 。

• AML/MDS 和pneumonitis的signs/symptoms。

• 服藥依從性。

機轉

Talazoparib is a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme inhibitor, including PARP1 and PARP2. PARP enzymes are involved in DNA transcription, cell cycle regulation, and DNA repair. Talazoparib is a potent PARP inhibitor, with both strong catalytic inhibition and a PARP-trapping potential that is significantly greater than other PARP inhibitors. Catalytic inhibition causes cell death due to accumulation of irreparable DNA damage; talazoparib also traps PARP-DNA complexes, which may be more effective in cell death than enzymatic inhibition alone.

藥師小叮嚀

1. 每天一次，空腹或隨餐皆可，持續使用至疾病進展或無法接受的副作用。膠囊需整顆吞服，不可打開或溶解。

2. 請特別注意維持高蛋白飲食。

3. 疲倦副作用之處理請參考副作用處理與自我照顧。

4. 如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物交互作用。

5. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後7個月，應採有效避孕措施並避免哺乳。

6. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。

7. 臨床監測: 全血球計數。