Ribociclib (Kisqali®) 擊癌利 200 毫克/膜衣錠
發布日期：2021-05-06 更新日期：2024-03-16
目錄
常見適應症 (藥物於2017年FDA允許上市)
Indication：FDA 2017 ( MONALEESA trial) : (advance or metastatic breast cancer, HER2 (-) Hormone receptor (+). ORR): 52.7% vs 37.1%
ADR:>20% , neutropenia, nausea, fatigue, diarrhea, leukopenia, alopecia, vomiting, constipation, headache, and back pain.
Reference : Clin Cancer Res. 2018 Jul 1;24(13):2981-2983
作用機轉
Ribociclib 是一種小分子細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑製劑，對CDK 4和6具有選擇性。它阻止視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化並阻止其在細胞週期中進展，從而導致其停滯在G1期。與單獨使用藥物相比，Ribociclib加上芳香酶抑製劑的組合可增加對腫瘤生長的抑製作用。在雌激素受體陽性的乳腺癌案例中，Ribociclib加Fulvestrant的組合會使腫瘤生長受到抑制。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：中高致吐性（若未給止吐藥預防，有>30%的病人會發生嘔吐）。
抑制血球生長程度：貧血（17％-19％; 3級：1％-3％; 4級：<1％），白血球低下（27％-33％; 3級：12％-20％; 4級：≤ 1％），淋巴細胞減少症（11％; 3級：6％; 4級：1％），嗜中性球減少症（69％-78％; 3級：46％-55％; 4級：7％-10％）、發燒性嗜中性球減少症（1％），血小板減少症（9％）。
注意事項及常見副作用
心血管系統：周圍水腫（12％-15％）、延長心電圖QT間隔（1％-6％），暈厥（≤3％）
皮膚系統：掉髮（19％-33％）、瘙癢（10％-20％）、皮疹（17％-23％）、皮膚紅斑（4％）、白斑（3％）、皮膚乾燥（8％）
內分泌和代謝系統：低血清白蛋白（12％）、低血糖（10％-23％）、低血清磷酸鹽（13％-18％）、低血鉀（11％），γ-谷氨酰轉移酶升高（42％-52％）、低血鈣症（2％-4％）。需要常規監測。
胃腸道系統：腹痛（11％-17％）、便秘（16％-25％）、食慾下降（16％-19％）、腹瀉（29％-35％）、腸胃炎（≤42％）、噁心（31 ％-52％）、口腔炎（10％-12％; 3級：<1％）、嘔吐（27％-29％）、消化不良(5％-10％）、口腔乾燥（5％）
泌尿生殖道：泌尿道感染（≤42％
肝膽系統：血清丙氨酸轉氨酶升高（≤46％），血清天冬氨酸轉氨酶升高（≤49％），血清膽紅素升高（≤18％）停藥可恢復。
免疫系統：感染（35％-42％）
中樞神經系統：頭暈（13％）、疲勞（37％）、頭痛（22％）、失眠（12％）、眩暈（5％）
神經肌肉和骨骼系統：關節痛（33％）、乏力（12％-14％）、背痛（20％）、下肢疼痛（10％）。普拿疼可緩解骨骼關節不適。
腎臟：血清肌酐增加（20％-65％）
呼吸道：咳嗽（15％-22％），呼吸困難（12％-15％），呼吸道感染（≤42％）、間質性肺疾病（≤1％）、口咽痛（7％）、肺炎（≤1％）
眼科：乾眼症（4％-5％），流淚增加（4％）
其他：發燒（11％-17％)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能不全劑量調整：
GFR 15 to <30 mL/minute/1.73 m2: Reduce initial dose to 200 mg once daily
ESRD (eGFR <15 mL/minute/1.73 m2): no data .
肝功能不全劑量調整：
Mild impairment (Child-Pugh class A): No dosage adjustment necessary.
Moderate or severe impairment (Child-Pugh class B or C)：Reduce initial Ribociclib dose to 400 mg once daily.
副作用劑量調整原則
| 開始劑量(無毒性發生) | 600 mg/天 |
| 第一次發生後 | 開始400 mg/天 |
| 第二次發生後 | 開始200 mg/天 |
| 第三次發生 | 停用 |
警告/注意事項與不良反應有關的處理
| 毒性 | 嚴重級數 | 處理 |
|---|---|---|
| Based on Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 4.03. | ||
| 血液相關毒性: Neutropenia | Grade 1 or 2 neutropenia (ANC 1,000/mm3 to below the lower limit of normal) |
不需調整 |
| Grade 3 neutropenia (ANC 500 to <1,000/mm3) | 停藥直到恢復至2級以下。重新原先的劑量。如再發生3級neutropenia, 停藥直到恢復，降至下一級劑量。 | |
| Grade 3 neutropenic fever ( fever >38.3°C or fever >38°C for >1 hour and/or concurrent infection) | 停藥直到血球恢復至2級以下。開始降一級劑量開始。 | |
| Grade 4 neutropenia (ANC <500/mm3) | 停藥直到恢復至2級以下。降一級劑量開始。 | |
| Cardiovascular toxicity: QT prolongation | QTcF >480 msec | 停藥; 當QTcF 恢復至 <481 msec, 降一級劑量. 如果 QTcF ≥481 msec又再發生。停藥直到QTcF <481 msec，再降一級Ribociclib劑量開始。 |
| QTcF >500 msec | 停藥 if QTcF 恢復到 <481 msec, 降一級劑量開始。如果QTcF 延長至>500 msec 或比基礎線 >60 msec 同時有 torsades de pointes, polymorphic ventricular tachycardia, unexplained syncope, or signs/symptoms of serious arrhythmia, 則永遠停藥。 | |
皮膚毒性 (cutaneous adverse reactions, including SCARs) SCARs: severe cutaneous adverse reactions. |
Grade 1 (<10% of BSA )with active skin toxicity, no signs of systemic involvement) | 不調整，適當醫療處置與監測。 |
| Grade 2 (10% to 30% of BSA with active skin toxicity, no signs of systemic involvement) | 不調整。 適當醫療處置與監測 | |
| Grade 3 (severe rash, not responsive to medical management, >30% of BSA with active skin toxicity, signs of systemic involvement; SJS : Stevens-Johnson syndrome |
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| Grade 4 (any % BSA associated with extensive superinfection, with IV antibiotics indicated; life-threatening consequences, toxic epidermal necrolysis | 永遠停藥 | |
| 間質性肺炎Pulmonary toxicity: Interstitial lung disease/pneumonitis | Grade 1 (asymptomatic) | 不需停藥或調整劑量。醫臨床需要，開始適當醫療處置與監測。 |
| Grade 2 (symptomatic) |
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| Grade 3 (severe symptomatic) or grade 4 (life-threatening) | 停用 | |
| 其他非血液毒性 (排除 neutropenia, hepatobiliary toxicity, QT interval prolongation, interstitial lung disease/pneumonitis, and cutaneous adverse reactions, including SCARs) | Grade 1 or 2 | 不停整。開始適當內科處理與監測。 |
| Grade 3 |
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| Grade 4 | 停藥 | |
Liver toxicity without total bilirubin increase >2 times the ULN |
Grade 1 (ALT and/or AST elevated >1 to 3 times ULN) | 不停整劑量 |
| Grade 2 (ALT and/or AST elevated >3 to 5 times ULN): If baseline was below grade 2 | 停藥，直到恢復至其基準值，從新給Ribociclib原先相同劑量。再度發生2級got/gpt升高。停藥等恢復，重新給藥降一級劑量。如果基準線肝指數就是落在2級，就不停藥。 | |
| Grade 3 (ALT and/or AST elevated >5 to 20 times ULN) |
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| Grade 4 (ALT and/or AST elevated >20 times ULN) | 停用 Ribociclib. | |
| Combined ALT and/or AST elevations >3 times ULN with total bilirubin increase >2 times ULN (in the absence of cholestasis) | 不管級數 | 停藥Ribociclib. |
NCI CTCAE v5.0：
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Anemia | Hb < LLN-10 g/dL | Hb 8-10 g/dL | Hb<8 g/dL | 危及生命，需馬上處理。 |
| Leucopenia | WBC < LLN-3000 /μL | WBC 2000-3000 /μL | WBC 1000-2000 /μL | WBC < 1000 /μL |
| Neutropenia | Neu. < LLN-1500 /μL | Neu. 1000-1500 /μL | Neu. 500-1000 /μL | Neu. < 500 /μL |
| Thrombocytopenia | PLT < LLN-75 k/μL | PLT 50-75 k/μL | PLT 25-50 k/μL | PLT < 25 k/μL |
Peripheral sensory neuropathy 末梢感覺神經病變- |
無症狀；臨床或診斷觀察。 | 中度症狀。受限於器具性日常生活活動能力。 | 嚴重症狀。自我照護能力受到限制。 | 危及生命;需緊急處理。 |
Constipation 便祕 |
偶有症狀；偶爾可能需軟便劑。 | 持續症狀，需常態使用軟便劑；限制獨立生活功能活動。 | 阻塞而需人工挖除疏通/挖除；限制自我照護能力。 | 危及性命；急需介入處置。 |
Vomiting 嘔吐 |
24小時內，嘔吐1- 2次(不需處理) 。 | 3 至 5 次/24小時內(需點滴醫療介入) 。 | ≥6 次/24小時內, 需靜脈輸液, 鼻胃管, 或TPN(靜脈營養) 。 | 危及生命 |
Diarrhea 腹瀉 |
比自己每日基本次數增加<4 次大便/一天。大腸造口量比基本量稍微增加 。 | 比自己每日基本次數，增加 4到6次大便/一天。大腸造口量比基本量中度增加。工具操作能力受限。 | 比自己每日基本次數，增加 7 次大便/一天;失禁; 需住院; 自我照護能力受到限制。 | 危及生命; 需緊急處理。 |
Urticaria 蕁麻疹 |
< 10 % BSA；僅需局部外用藥 | 10-30 % BSA；需口服用藥 | > 30 % BSA；需IV藥物處置 |
骨髓抑制：通常發生包括3級和4級嗜中性球減少。 2級或以上的嗜中性球減少的發生時間為16天。 3級或以上的嗜中性球減少的恢復時間為12天（恢復至正常水平或低於3級毒性）。亦觀察到有嗜中性白血球低下發燒。監測白血球計數（基礎線，在前兩個週期中每2週監測一次，在隨後的四個週期中每開始治療監測，並根據臨床需要監測）。嗜中性球減少可能需要中斷治療，降低劑量和/或停止治療（取決於嚴重程度）。還觀察到貧血，血小板減少和淋巴細胞減少。
皮膚毒性：可能引起嚴重的皮膚不良反應，包括史蒂文斯-約翰遜綜合症（SJS），毒性表皮壞死溶解症（TEN）以及藥物誘發的過敏性綜合症（DiHS）/具有嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥物反應（DRESS）。如果發生嚴重的皮膚症狀，請中斷Ribociclib治療，直到確定病因。為了確保適當的處理，請儘早諮詢皮膚科醫生，以提高診斷的準確性和適當的處理。如果確認了SJS，TEN或DiHS / DRESS，請永久停用Ribociclib。如在Ribociclib治療期間經歷過SCAR或其他危及生命的皮膚反應的病人，請勿重新開始Ribociclib治療。
胃腸道毒性：Ribociclib具有中等至高度的嘔吐作用。建議使用止吐藥，以防止噁心和嘔吐。
肝膽毒性：已觀察到ALT和/或AST升高，包括3級或4級事件。 3級或以上更高轉氨酶升高的中位發病時間為85天。 3級或以上肝膽毒性要恢復到2級或更低級數的中位時間為22天。同時發生ALT或AST升高> ULN的3倍，總膽紅素升高> 2倍ULN（ALP 正常且無膽汁淤積症）（罕見）；停用Ribociclib後，所有病例都會恢復。監測肝功能（基礎水平，在前兩個治療週期中每兩週一次，在隨後的四個週期中開始治療前並根據臨床需要監測）；如果發生2級或更高級別的異常，請更頻繁地進行監視。根據嚴重程度，肝膽毒性可能需要中斷治療，降低劑量和/或停藥。
肺毒性：Ribociclib（和其他細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑）可能會導致嚴重，威脅生命和/或致命的間質性肺病（ILD）和/或肺炎。在放射學檢查中密切監視ILD /肺炎的症狀，其中可能包括低氧，咳嗽，呼吸困難或間質浸潤。排除引起肺毒性的感染、腫瘤和其他原因。 ILD /肺炎可能需要中斷治療，降低劑量和/或停藥。
QT延長：Ribociclib與濃度依賴性QT延長相關，在每日一次600 mg的平均穩態Cmax下，估計的QT間隔平均增加超過20毫秒。已觀察到QTcF間隔延長> 500毫秒，以及QTcF延長距離比開始治療前基礎線> 60毫秒。 QT間期改變發生在Ribociclib治療的最初4週內，停藥可以恢復。儘管有少數病人發生暈厥，但尚未報導發生過Torsades de pointes 心律不整。在Ribociclib加tamoxifen比加nonsteroidal aromatase inhibitor比較，tamoxifen組中QTcF間隔的發生率比基礎線增加了60毫秒以上（Im 2019）。 Ribociclib不適合與tamoxifen同時使用。開始治療前評估心電圖。僅在QTcF <450毫秒的病人中開始治療。根據臨床指示，在第1週期的第14天，第2週期開始時重複ECG；如果在治療期間的任何時間延長QTcF，請更頻繁地監測ECG。在治療前，前6個週期的每個週期的開始以及臨床指示的情況下，監測血清電解質（包括鉀，鎂，鈣和磷）。在開始 Ribociclib 治療之前糾正電解質異常。 QT延長可能需要中斷治療、降低劑量和/或中止治療。在有QTc延長或有嚴重QTc延長風險的病人中避免使用Ribociclib，包括長期QT症候群、未控制或嚴重的心臟病（例如，最近的心肌梗塞，心臟力衰竭，不穩定的心絞痛，心律不整）或電解質異常的病人。避免將Ribociclib與已知延長QTc間隔的藥物和/或強效CYP3A抑制劑一起使用（可能延長QTcF 間隔）。
藥物交互作用
Substrate of CYP3A4 (major); Note: Assignment of Major/Minor substrate status based on clinically relevant drug interaction potential; Inhibits CYP3A4 (moderate).
藥物的相互作用：存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。
臨床監測項目
CBC（基準值，前2個週期每2週一次，在隨後的4個週期開始給藥前監測，並根據臨床需要）。
肝功能檢查（基準值，前2個週期每2週一次，在隨後的4個週期開始時，並根據臨床需要；如果發生2級或以上級別的異常，則應更頻繁地進行監測）。
在治療前，前6個週期的開始以及臨床指示的血清電解質（包括鉀，鎂，鈣和磷）。
在治療之前評估妊娠狀況（對於有生殖能力的女性）。
監測ECG（在治療開始前；在周期1的第14天，週期2的開始並根據臨床所示；如果QTcF在治療期間的任何時間延長，則應更頻繁地監測ECG）。
監測皮膚毒性和間質性肺疾病/肺炎的症狀。
監控醫屬遵從性。
Impact of CDK4/6 Inhibition on PFS: First-line Setting
機轉
DNA synthesis (S), mitotic (M), and gaps (G1 and G2) phases are the four phases of cell cycle. CDK1 regulates the transition from G2 to M phase and CDK2, -4, and -6 regulate the transition from G1 to S phase.
從 G1 期到 S 期的轉變是由視網膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB )抑癌基因控制。 視網膜母細胞瘤是細胞週期的關鍵負調節因子，透過與 E2F 轉錄因子複合來防止細胞過早分裂，從而抑制 G1/S 轉變。 RB 失去活性釋放了對細胞週期的控制，允許分裂繼續進行。 在 G1 期間，生長訊號會與細胞週期蛋白 D 與 CDK4 或 -6 形成複合體，此過程促進 RB 的磷酸化，使 RB 失去活性並釋放細胞週期的控制，然後導致細胞分裂。 此外，在缺乏功能性 RB 的情況下，細胞間黏附被破壞，上皮間質轉化得到促進，觀察到轉移增加。 RB 失調與雌激素受體 (ER) 陽性乳癌的不良預後相關。
Ref.
Nature Rev Drug Disc 2015:14 131-146
Nature Rev Clin Onc 2016:13 417-430
Breast Cancer: Targets and Therapy 2014:6 123–133
Breast Cancer - Targets and Therapy 2016:8 83-91
藥師小叮嚀
可以與食物一起服用或空腹。每天大約在同一時間服藥，最好在早晨進行。此藥品需整粒吞服，請不要將藥品壓碎、磨粉、咀嚼。
以28天為一週期：第1-21天-600 mg PO qd。第22-28天-休息(off)
Ribociclib具有中等至較高的催吐潛能。 建議使用止吐藥，以防止噁心嘔吐。
請將此藥儲存於室溫陰涼乾燥處（20-25 oC）。
若忘記服藥或服藥後嘔吐，就直接待下次服藥時間再服用下一次的藥量即可。（千萬不要一次吃雙倍藥量）
Ribociclib與許多藥物有交互作用。如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物交互作用。
避免使用葡萄柚、柚子。會使藥物濃度過高，增加毒性。
若您服藥期間發現有以下的症狀出現，請立即與您的醫師聯繫。
感染徵象：發燒、畏寒、咳嗽、鼻水/鼻涕、喉嚨痛、各種疼痛。
肺部血栓：喘、胸痛、呼吸困難、咳血。
過敏：蕁麻疹、臉或手發生紅或腫、喉嚨或嘴巴紅腫刺痛、胸口緊、呼吸困難。
心悸、呼吸急促、暈眩、畏光頭痛、異常出血、瘀青、虛弱、四肢無力。
若您服藥期間發現有以下的症狀出現，請於下次回診時告知醫師：
頭痛、噁心、疲倦。
嘴唇、口腔或喉嚨有紅腫或白斑。
本藥品有可能對胎兒造成傷害，因此並不適用於懷孕婦女，病人於服藥期間至停藥後至少3週內皆應採有效避孕措施並避免哺乳。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。
臨床監測: 全套血球數量、肝功能