Palbociclib （Ibrance®） 愛乳適膠囊 125 mg/cap 專業版
發布日期：2021-05-08 更新日期：2023-11-23
目錄
常見適應症 (藥物於2015年FDA允許上市)
| US FDA 適應症 |
試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
晚期或轉移性乳癌 (advance or metastatic breast cancer) N Engl J Med 2016; 375:1925-1936 (paloma-2) |
HER2 (-) Hormone receptor (+) 與letrozole併用，作為停經後之病人(postmenopausal 第一線hormone療法(PALOMA-2 study) |
Letrozole: 2.5 mg PO qd+Palbociclib vs letrozole The median PFS 24.8 vs 14.5 in the placebo–letrozole group (p<0.001). ADR: Grade 3 or 4 : neutropenia (66.4% vs . 1.4% ), leukopenia (24.8% vs. 0%), anemia (5.4% vs. 1.8%), and fatigue (1.8% vs. 0.5%). |
以28天為一週期 第1-21天：125 mg PO qd 第22-28天：休息(off) 直到病人無法耐受毒性或疾病惡化 |
| Clin Cancer Res; 22(20); 4968–72. ©2016 AACR (paloma-3) | 與fulvestrant併用，治療用過第一線hormone療法仍惡化的病人 | Fulvestrant: 500 mg IM on day 1, 15, 29, then monthly Palbociclib + fulvestrant vs fulvestrant (PFS): PFS (9.5 months vs. 4.6 months) |
|
PFS : progression-free survival
作用機轉
Palbociclib為一種蛋白磷酸激酶抑制劑（kinase inhibitor），能選擇性抑制CDK4/6這種蛋白磷酸激酶。在某些癌細胞中CDK4/6會被過度活化，擾亂細胞週期而導致癌細胞不斷複製增生，若用Palbociclib阻止CDK4/6則可以抑制癌細胞增生。
致吐性及骨髓方面副作用
低致吐性（即若未給止吐藥預防，有10-30%的病人會發生嘔吐)
抑制血球生長程度：貧血（24％至78％；3級：3％至6％；4級：<1％），白血球減少（39％至53％；3級：24％至30％；4級：1％），嗜中性球低下（80％至83％；3級：55％至56％；4級：10％至11％），血小板減少（16％至23％；3級：1％至2％；4級：≤1％）
注意事項及常見副作用
胃腸道副作用：食慾減退（15%至16%），腹瀉（24%至26%；3級：1%），噁心（34%至35%；3級：<1%），口腔潰瘍（28%至30%；3級：1%），嘔吐（16%至19%；3級：1%）
神經系統副作用：虛弱（8%至17%）、疲勞（37%至41%）
皮膚方面副作用：掉髮（18%至33%）、皮疹（17%至18%），皮膚乾燥（6%至12%）
肝臟系統副作用 : 血清丙氨酸轉氨酶升高（GPT, 6%至43%），血清天門冬安酸轉氨酶升高（G0T, 8%至52%）
免疫系統副作用：感染（47-55%）
呼吸系統副作用：上呼吸道感染（31%）、鼻血（7-11%）
其他副作用：發燒（13%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能不全劑量調整：尚無依據肝腎功能調整劑量之依據
副作用劑量調整原則
| 副作用/毒性 | 劑量調整 | |
血液 毒性 |
除neutropenia以外 | Grade 3：若於每周期的第一天就已發生，則應暫緩用藥並在一週內再次監測CBC，直到恢復到grade 2或更輕微再開始用藥；若於開始治療的前2週期的第2-14天發生，則繼續服藥完成21天，並在第21天再次監測CBC |
| Neutropenia | Grade 3+ fever ≥ 38.5 oC ± 感染：暫停用藥直到恢復至grade 2或更輕微後再重新開始用藥，且需依下列方式調降劑量 自grade 3恢復緩慢（prolonged recovery > 1 week）或反覆發生者需依下列方式調降劑量 Grade 4：暫停用藥直到恢復至grade 2或更輕微再重新開始用藥，且需依下列方式調降劑量 |
|
非血液 相關 |
Grade 3以上者應暫停用藥，直到恢復至grade 1或2或更輕微再重新開始用藥，且需調降劑量 | |
副作用發生劑量調降方式
| 第一次毒性發生後 | 再重新開始用藥時劑量需降為100 mg/day |
| 第二次毒性發生後 | 再重新開始用藥時劑量需降為75 mg/day |
| 若仍再次發生 | 終止本藥物治療 |
常見的副作用處理
| 毒性 | 症狀 | 處置 |
| 骨髓 | 貧血 | 前兩個治療週期的起始前與第14、21天應監測CBC 若發生第3、4級貧血，則需降低劑量或暫停本藥 |
| 血小板減少 | 於上市前臨床試驗中，接受Palbociclib + fulvestran的病人約有0.6%因血小板低下而退出試驗 前兩個治療週期的起始前與第14天應監測CBC 若發生第3、4級的白血球減少，則需降低劑量或暫停本藥 |
|
| 白血球減少 | 前兩個治療週期的起始前與第14天應監測CBC 若發生第3、4級的白血球減少，則需降低劑量或暫停本藥 |
|
| 嗜中性球減少 | 中性球低下發作的時間（median time to first onset）約於治療開始15天後，而第3級以上的中性球低下約發生在治療開始7天後。 於上市前臨床試驗中，接受Palbociclib + letrozole的病人約有6%因中性球低下而退出試驗 前兩個治療週期的起始前與第14天應監測CBC 若發生第3、4級的白血球減少，則需降低劑量或暫停本藥 |
|
| 免疫 | 感染 | 最常發生的為上呼吸道感染、鼻咽炎、支氣管炎、鼻竇炎、肺炎、泌尿道感染、膀胱炎、結膜炎、或者疱疹 應監測感染徵象，若發生嚴重感染有可能需要停藥 |
| 肺部 | 肺毒性 | 新出現或加重的呼吸道症狀，可能是肺炎的徵兆。需停藥。嚴重的間質性肺疾病/肺炎，則需永久停藥。 |
NCI CTCAE v5.0
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Anemia | Hb < LLN-10 g/dL | Hb 8-10 g/dL | Hb<8 g/dL | 危及生命，需要馬上介入處理 |
| Leucopenia | WBC < LLN-3000 /μL | WBC 2000-3000 /μL | WBC 1000-2000 /μL | WBC < 1000 /μL |
| Neutropenia | Neu. < LLN-1500 /μL | Neu. 1000-1500 /μL | Neu. 500-1000 /μL | Neu. < 500 /μL |
| Thrombocytopenia | PLT < LLN-75 k/μL | PLT 50-75 k/μL | PLT 25-50 k/μL | PLT < 25 k/μL |
Peripheral sensory neuropathy 末梢感覺神經病變 |
無症狀；臨床或診斷觀察 | 中度症狀。受限於器具性日常生活活動能力 | 嚴重症狀 自我照護能力受到限制。 |
危及生命; 需要緊急處理 |
| Constipation | 偶有症狀；偶爾可能需軟便劑 | 持續症狀，需常態使用軟便劑；限制獨立生活功能活動 | 阻塞而需人工挖除疏通/挖除；限制自我照護能力 | 危及性命； 急需介入處置 |
Vomiting 嘔吐 |
24小時內，嘔吐1- 2次(不需處理) | 3 至 5 次/24小時內(需點滴醫療介入) | ≥6 次/24小時內, 需靜脈輸液, 鼻胃管, 或TPN(靜脈營養) | 危及生命 |
| 腹瀉Diarrhea | 比自己每日基本次數，增加<4 次大便/一天。大腸造口量比基本量稍微增加 。 | 比自己每日基本次數，增加 4到6次 次大便/一天。大腸造口量比基本量中度增加。工具操作能力受限。 | 比自己每日基本次數，增加 7 次大便/一天;失禁; 需住院; 自我照護能力受到限制 | 危及生命; 需要緊急處理 |
| Urticaria | < 10 % BSA；僅需局部外用藥 | 10-30 % BSA；需口服用藥 | > 30 % BSA；需IV藥物處置 |
警告/注意事項與不良反應有關的處理
骨髓抑制：在臨床研究中通常觀察到3級和4級嗜中性白血球低下，第一次發生的中位時間為15天；中度3級或更嚴重的嗜中性白血球低少的中位持續時間為7天。也有白血球減少症、貧血、淋巴細胞減少、血小板減少、嗜中性白血球低下發燒與敗血症的報導。在開始治療之前和每個週期的開始（以及前兩個週期的第15天）並在臨床上需要時，應監測血液計數量；如果在前6個週期中，嗜中性白血球低下只侷限制在1級或2級，則每3個月（在周期開始之前）進行監測，並根據臨床指示進行後續週期監測。對於3級或4級中性粒細胞減少症，建議中斷治療，延遲治療或降低劑量。
胃腸道毒性：臨床研究報告有噁心，嘔吐，腹瀉和口腔炎（通常為1級或2級）。
感染：與僅接受抗雌激素的病人相比，接受Palbociclib和抗雌激素的患者發生感染（包括3級和4級）的頻率更高。監測感染的症狀並進行適當管理。
肺毒性：Palbociclib（和其他細胞週期蛋白依賴性激酶抑製劑）可能會導致嚴重，威脅生命和/或致命的間質性肺病（ILD）和/或肺炎。在放射學檢查中密切監視ILD /肺炎的症狀，其中可能包括低氧、咳嗽、呼吸困難或間質浸潤。排除引起肺毒性的傳染病、腫瘤和其他原因。如有新的或呼吸道症狀惡化的可能肺炎，馬上中斷palbociclb。對於嚴重的ILD /肺炎，應永久停用Palbociclib。
藥物交互作用
Palbociclib為CYP3A之substrate，應避免併用strong CYP3A inhibitor或inducer。
若需併用strong CYP3A inhibitor則應調降Palbociclib劑量至75 mg/day。
即使strong CYP3A inhibitor停用後，仍需待strong CYP3A inhibitor之3-5個半衰期過後，才可將Palbociclib劑量調回併用strong CYP3A inhibitor之前之劑量。
臨床監測項目
CBC（在治療開始之前，在前2個週期中每2週一次，然後在每個週期之前，並根據臨床指示；如果在前6個週期中，嗜中性白血球減少症為1級或2級，則每3個月進行一次監測(給藥的開始，並根據後續週期的臨床指示進行）
治療開始前的妊娠試驗（有生殖能力的女性）
密切監測間質性肺病/肺炎的症狀和體症（例如，低氧血症、咳嗽、呼吸困難、放射學檢查顯示間質浸潤），排除感染、腫瘤和其他肺毒性原因。
監控醫囑遵從性。
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
心血管監測：治療前進行全面評估，包括病史和體格檢查，篩查心血管疾病風險因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖和吸煙
機轉
DNA synthesis (S), mitotic (M), and gaps (G1 and G2) phases are the four phases of cell cycle. CDK1 regulates the transition from G2 to M phase and CDK2, -4, and -6 regulate the transition from G1 to S phase.
從 G1 期到 S 期的轉變是由視網膜母細胞瘤抑癌基因產物 (RB) 所控制的。 視網膜母細胞瘤是細胞週期的關鍵負調節因子，透過與 E2F 轉錄因子複合來防止細胞過早分裂，從而抑制 G1/S 轉變。 RB 失掉活性釋放了對細胞週期的控制，允許分裂繼續進行。 在 G1 期間，生長訊號允許細胞週期蛋白 D 與 CDK4 或CDK6 複合，此過程促進 RB 的磷酸化，使 RB 失去活性並釋放細胞週期的控制，然後導致細胞分裂。 此外，在缺乏功能性 RB 的情況下，細胞間黏附被破壞，上皮間質轉化得到促進，這可能是觀察到的癌細胞轉移增加的原因。 RB 失調與雌激素受體 (ER) 陽性乳癌的不良預後有相關，但與 ER 陰性腫瘤的良好預後相關。 Palbociclib (PD0332991) 以低 IC50 阻斷 ATP 與 CDK4/6 酶的結合。
此外，Palbociclib 透過減少環氧合酶-II (COX-II) 表達，以劑量依賴性方式顯示出強大的抗轉移活性。 據報導，COX-II與上皮間質轉化過程的活化有關，這有助於上皮細胞失去上皮特徵並獲得間質特徵，從而增加其侵襲和轉移潛力
Ref.
Nature Rev Drug Disc 2015:14 131-146
Nature Rev Clin Onc 2016:13 417-430
Breast Cancer: Targets and Therapy 2014:6 123–133
Breast Cancer - Targets and Therapy 2016:8 83-91
藥師小叮嚀
本藥品需與食物併服，亦可和牛奶併服。避免與葡萄柚並用，會增加血中濃度而導致臨床毒性。
此藥品膠囊需整粒吞服，請不要將膠囊剝開、磨粉、咀嚼。
請將此藥儲存於室溫陰涼乾燥處（20-25 oC）。
若忘記服藥或服藥後嘔吐，就直接待下次服藥時間再服用下一次的藥量即可。（千萬不要一次吃雙倍藥量！）
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物交互作用。
若您服藥期間發現有以下的症狀出現，請立即與您的醫師聯繫：
感染徵象：發燒、畏寒、咳嗽、鼻水/鼻涕、喉嚨痛、各種疼痛
肺部：喘、胸痛、呼吸困難、咳血
過敏：蕁麻疹、臉或手發生紅或腫、喉嚨或嘴巴紅腫刺痛、胸口緊、呼吸困難
心悸、呼吸急促、暈眩、畏光頭痛、異常出血、瘀青、虛弱、四肢無力
若您服藥期間發現有以下的症狀出現，請於下次回診時告知醫師：
頭痛、噁心、疲倦
嘴唇、口腔或喉嚨有紅腫或白斑
本藥品有可能對胎兒造成傷害，因此並不適用於懷孕婦女，女性病人於服藥期間至停藥後至少3週內皆應採有效避孕措施並避免哺乳；男性病人於服藥期間至停藥後至少3個月內皆應採有效避孕措施。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。
臨床監測: 全套血球計數。