Bortezomib (Velcade®) 萬科注射劑 3.5mg/vial
發布日期：2021-06-09 更新日期：2022-01-08
目錄
常見適應症 (藥物於2003年FDA允許上市)
治療成人多發性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM, 2003年）
治療成人被套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma, MCL, 2016年)
US FDA 適應症 |
治療 角色 |
試驗設計 | 試驗結果 | 用法劑量 |
|---|---|---|---|---|
| Multiple myeloma | First line |
[SWOG S0777] Randomised, phase 3 trial |
VRd(N=264) vs Rd (N=261) ORR: 82% vs 72% mPFS(months):43 vs 30, HR: 0·712 Common grade 3/4 AE: hematological AE, neuropathy, diarrhea |
Bortezomib 1.3 mg/m2靜脈注射於第1.4.8.11天，1週期為21天，共治療8週期。 |
| Randomized, phase 3 trial Bortezomib/Thalidomide/Dexamethasone(VTd) vs Thalidomide/Dexamethasone(Td) The Lancet, 376(9758), 2075-2085. |
VTd(N=236) vs Td(N=238) nCR/CR: 31% vs 11%, p<0.0001 Common grade 3/4 AE: peripheral neuropathy, skin rash |
Bortezomib 1.3 mg/m2靜脈注射於第1.4.8.11天，1週期為21天，治療三週期後進行tandem transplant. | ||
| Relapsed | Single-armd, phase 2 trial Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone(VRd) Blood, The Journal of the American Society of Hematology 123.10 (2014): 1461-1469. |
N=64 neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia |
Bortezomib 1 mg/m2靜脈注射於第1.4.8.11天，1週期為21天，共治療8週期；後續靜脈注射於第1.8天，1週期為21天，治療到疾病復發。 | |
| Mantle cell lymphoma | First line | [LYM-3002] Randomised, phase 3 trial R-CHOP vs Bortezomib/ Rituximab/Cyclophosphamide/Doxorubicin/Prednisolone(VR-CAP) N Engl J Med. 372(10), 944-953. |
R-CHOP(N=244) vs VR-CAP(N=243) neutropenia, thrombocytopenia, |
合併VR-CAP regimen, 1.3 mg/m2靜脈注射於第1.4.8.11天，1週期為21天，總共治療6週期 |
| Relapsed | Single-armd, phase 2 trial Bortezomib as single agent Journal of clinical oncology 24.30 (2006): 4867-4874. |
N=141 Common grade 3/4 AE: peripheral neuropathy, fatigue |
1.3 mg/m2靜脈注射於第1.4.8.11天，1週期為21天，總共治療17週期 |
* mPFS: medium progression free survival; ORR: overall response rate; HR: Hazard Ratio; AE: Adverse events; PR: Partial response; nCR/CR: near complete response/ complete response; CR: Complete response; TTP: Time to progression
作用機轉
標靶藥物。為一種蛋白酶體（proteasome）抑制劑。細胞中即將被分解的蛋白質被標記後，會藉由蛋白酶體加以清除。Bortezomib可逆轉的抑制此蛋白酶體的作用，而阻斷細胞訊息傳遞路徑，因此達到抑制腫瘤細胞生長，誘使細胞凋亡。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：低度致吐 (有10-30% 的病人會發生嘔吐)。
骨髓抑制程度:中度抑制
血小板減少(30%的病人可能發生；3級: 5-24%; 4級: 3%)
白血球減少(18-20%的病人可能發生；3級: 5%; 4級: <1%)
貧血(12-23%的病人可能發生；3級: 4-6%; 4級: <1%)。
血小板最低的時間每週期給藥後的第11天，並且在約第21天前恢復。
注意事項及常見副作用
神經系統副作用: 末梢神經病變(靜脈注射: 35-54% ; 3/4級: 7-15%。皮下注射: 37% ; 3/4級: 5-6%)、無力疲倦(7-52%)、神經痛(23%)、頭痛(10-19%)、感覺異常(7-19%)、頭暈(10-18%)。
皮膚方面副作用: 皮疹(12-23%)。
胃腸方面副作用：腹瀉(19-52%)、噁心(14-52%)、便秘(24-34%)、嘔吐(9-29%)、厭食(14-21%)、腹部疼痛(11%)、食慾降低(11%)。
免疫系統副作用: 帶狀皰疹(6-11%)。
骨骼肌肉方面副作用:肌無力(7-16%)。
呼吸系統副作用：呼吸困難(11%)。
其他副作用: 發燒(8-23%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
註：藥物副作用的記錄，是將用藥這段時間所有發生副作用都算是此藥的副作用。本藥的使用時間長達多年以上，因此受收載的藥物不良反應，就顯得很多。是否真是此藥所引發的副作用，未必有因果關係。有一些則未知，有些則與本身疾病有關。
劑量調整
常用劑量：1.3 mg/m2， 下一劑量需至少間隔72小時。
腎功能不全劑量調整：不須調整。
肝功能不全劑量調整：
輕度肝功能不全者(bilirubin ≤1 times ULN and AST >ULN or bilirubin >1 to 1.5 times ULN): 無須劑量調整。
中/重度肝功能不全者(bilirubin >1.5 to 3 times ULN/bilirubin >3 times ULN): 第一個週期給予0.7 mg/m2，可根據病人反應在下一週期調升至1.0mg/m2或調降至0.5mg/m2。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
| 毒性 | 症狀 | 處置 |
|---|---|---|
| 骨髓 |
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| 血小板≤30,000/ mm3 | 暫停Bortezomib。建議密集監測並適時給予支持性治療。(如:輸血小板、需要時給予血小板生成素) | |
| 絕對嗜中性白血球數 ≤750/mm3 | 暫停Bortezomib。建議密集監測並適時給予支持性治療。(如:需要時給予白血球生成素) | |
許多週期 都必須暫停 |
在下一週期調降Bortezomib劑量。(1.3mg/m2調降至1.0mg/m2；1.0mg/m2調降至0.7mg/m2) | |
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| 血小板≤25,000/ mm3 |
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3級以上 嗜中性白血球低下 |
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許多週期 都必須暫停 |
在下一週期調降Bortezomib劑量。(1.3mg/m2調降至1.0mg/m2；1.0mg/m2調降至0.7mg/m2) | |
| 神經 |
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| 1級 | 不需處理或劑量調整 | |
| 2級 | 降低劑量至1.0mg/m2 | |
| 3級 | 停藥直到症狀緩解，可考慮重新使用0.7mg/m2一週一次。 | |
| 4級 | 永久停用bortezomib | |
| 胃腸道 | 胃腸道副作用含括: 便祕、腹瀉、噁心、嘔吐等。腹瀉是bortezomib常見的副作用，嚴重可達7-8%。處理方法，攝取足夠的水份與補充電解質，急性腹瀉時，如果有未成形大便或大便次數變多，就可開始 loperamide 治療。如果腹瀉落於 Grade 3，或腹瀉有黏液或脫水，停止 bortezomib 的治療，直到完全復原。 | |
| 1-2級 | 不須停藥。密切監測及症狀治療。處理方法，攝取足夠的水份與補充電解質，必要時給予止吐藥或止瀉藥。 | |
| 3級以上 | 3級以上暫停bortezomib至副作用降至1級或緩解，重新開始時須降低劑量。(1.3mg/m2調降至1.0mg/m2；1.0mg/m2調降至0.7mg/m2) | |
| 皮膚 | 1-2級 | 不須停藥。密切監測及症狀治療。處理方法，可考慮給藥前給予類固醇及抗組織胺藥品 |
| 3級以上 | 3級以上暫停bortezomib至副作用降至1級或緩解，重新開始時須降低劑量。(1.3mg/m2調降至1.0mg/m2；1.0mg/m2調降至0.7mg/m2) | |
| 肝臟 | 肝功能異常 急性肝衰竭 |
建議在肝功能不全或患有肝炎者密集監測肝功能相關指數(AST,ALT,bilirubin等)，急性肝衰竭較少發生，但如發生AST,ALT,bilirubin升高之情形，考慮先停藥。並按照上方建議做劑量調整。 |
| 感染 | 帶狀皰疹 | 需注意病人處於免疫低下，尤其需注意帶狀皰疹感染。可考慮預防性給予Acyclovir。 |
| 心血管 | 心衰竭 | 有報告指出心衰竭惡化與新發生之LVEF降低皆有可能發生，建議原先有心衰竭病史或風險之病人進行密集監測。 |
| QT-Prolongation | 有報告指出QT-prolongation可能發生。 | |
| 低血壓 | 有昏倒病史、併服會降低血壓的藥品、或脫水之病人風險可能增加，開始治療時須多加注意。需要時調整病人之降血壓藥物，另可考慮給予 mineralocorticosteroid (fludrocortisone 0.1mg tid)，也可降低血壓副作用。 | |
藥物交互作用
Substrate of CYP1A2, 2C19, and 3A4。
與CYP3A4、CYP2C19促進劑/抑制劑可能會有潛在藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。
臨床監測項目
全血球計數Complete Blood Count及白血球分類Differential Count
血小板
肝功能(肝功能不全者建議監測)
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗原（anti-HBs）抗體。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
注意神經學或神經病變之症狀。
注意腫瘤溶解症候群之症狀及檢驗值(elevated uric acid, potassium, phosphate, hypocalcemia, or acute renal failure)。
機轉
Bortezomib inhibits proteasomes, enzyme complexes which regulate protein homeostasis within the cell. Specifically, it reversibly inhibits chymotrypsin-like activity at the 26S proteasome, leading to activation of signaling cascades, cell-cycle arrest, and apoptosis.
藥師小叮嚀
注射Bortezomib常見副作用為手腳麻、感覺異常，若副作用仍在可忍受之範圍，通常不需要調整藥品，打完後會慢慢緩解。但如果手腳麻痛到影響日常生活，請告知醫師，將調整劑量以減輕副作用。
若您有同時在服用其他藥物，請告知藥師及醫師，為您的用藥做評估。
使用Bortezomib治療期間需避孕，女性需避孕直到治療後七個月，男性需避孕直到治療後四個月。
避免使用綠茶和綠茶提取物，可能會降低bortezomib療效。同時避免葡萄柚汁。
在治療期間，尤其是在 bortezomib治療前後 12 小時，避免額外的非膳食來源的維他命C 補充劑，包括含有抗壞血酸的多種維生素（可能會降低 bortezomib的活性）
副作用等級3/4級表示該副作用需要入院接受治療
臨床監測項目含括全血球計數、血小板、定期追蹤是否有上述第一點神經病變等症狀，若有肝功能不全者則須監測肝功能。