Eribulin (Halaven) 賀樂維 1 mg/2 mL/vial
發布日期：2021-07-05 更新日期：2023-11-24
目錄
常見適應症 (藥物於2010年FDA允許上市)
2010年首次上市用於轉移性乳癌，並且此病人過去必須至少接受過兩次針對轉移性乳癌所採取的化療(過去的化療須包含有Anthracycline及Taxane)。與 capecitabine治療比， 包括非內臟疾病、> 2 個轉移器官、最後一次化療後疾病進展 > 6 個月、三陰性乳腺癌和 HER2 陰性乳腺癌的病人所獲得療效好處較高。
US FDA 治療角色 |
試驗設計 | 試驗結果 | 用法劑量 |
| Refractory metastatic breast cancer who have received an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting, and at least two prior chemotherapeutic regimens | (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study Lancet . 2011 Mar 12;377(9769):914-23. |
762 pts (508 eribulin ) OS 13.1 months (eribulin) vs 10.6 months ( physician's choice (TPC) p=0·041). ADE : asthenia or fatigue (54% vs 40% TPC ) and neutropenia (52% (eribulin) vs 30% TPC ). Peripheral neuropathy was the most common adverse event leading to discontinuation from eribulin (5%) | Eribulin (1·4 mg/m(2) IV during 2-5 min on days 1 and 8 of a 21-day cycle) |
作用機轉
Eribulin 是海洋軟海綿素 B (halichondrin B)的全合成大環酮類似物，母分子是一種有效的天然有絲分裂抑制劑，是在海綿屬軟海綿中發現的獨特作用機制。屬非紫杉醇的微小管抑制劑，主要是作用於細胞間期的細胞分裂，抑制微小管的聚合，使細胞無法完成分有絲裂過程而死亡。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：18 % (低致吐性)
抑制血球生長程度：嗜中性球減少(82 %，其中3-4級者為:28-29 %)、Anemia(58 %，其中3-4 級者為:2 %)、血小板減少(1 %)。
注意事項及常見副作用
心血管方面副作用: 周邊水腫(5-10 %)、心電圖異常(<1 %)。
消化系統副作用:噁心(35 %)、便祕(25 %)、嘔吐(18 %)、腹瀉(18 %)、食慾降低(20 %)、黏膜發炎(9 %)、腹痛(5-10 %)、味覺異常(5-10 %)、消化不良(5-10 %)、嘴巴發炎(5-10 %)、口乾(5-10 %)。
中樞神經副作用:疲勞(10-54 %)、周邊神經痛(35 %，Grade3-4:≤ 8%)、頭痛(19 %)、憂鬱(5-10 %)、頭暈(5-10 %)、失眠(5-10 %)、肌肉無力(5-10 %)，當有感受到手腳有麻木、刺痛、燒灼感請告知您的醫師。
神經、骨骼肌肉副作用:無力(10-54 %)、關節痛(10-22 %)、背部疼痛(16 %)、骨痛(12 %)、四肢疼痛(11 %)、肌肉痙攣(5-10 %)。
肝臟副作用:ALT上升(18 %)。
皮膚副作用:落髮(45 %)、起疹子(5-10 %)。
眼睛副作用:流淚(5-10 %)。
內分泌及代謝副作用:體重減輕(21 %)，低血鉀(5-30 %)、低血磷 (20%)。
呼吸系統副作用:呼吸困難(16 %)、咳嗽(14 %)、上呼吸道感染(5-10 %)。
泌尿道副作用:尿道感染(10 %)。
其他方面副作用：發燒(21 %)。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
給藥方式:目前僅有IV方式給藥，每個Eribulin施打的Cycle為21天，而施打的日期為每個cycle內的D1及D8。每個cycle間隔時間至少2週。以人體表面積進行劑量計算(下方劑量計算均以Eribulin mesylate的鹽類作計算。人體表面積的計算是由Actual body weight計算得，即使是肥胖病人也是採用此種計算方式)。
腎功能不全劑量調整：不須調整。
Ccr ≥ 50 mL/min：無須調整劑量；
Ccr: 30-50 mL/min：初始劑量1.1 mg/m2/dose
Ccr:< 30 mL/min：目前臨床試驗尚無研究。
肝功能不全劑量調整
Mild hepatic impairment (Child-Pugh class A):1.1 mg/m2/dose；
Miderate hepatic impairment (Child-Pugh class B): 0.7 mg/m2/dose
Severe hepatic impairment (Child-Pugh class C):目前無臨床研究。
AST,ALT的數值高於正常值上限3倍者或血漿中Bilirubin濃度高於正常值上限1.5倍者，臨床試驗上發現有較高機率出現grade 4 neutropenia或febrile neutropenia。
施打前必須確認下方情況均符合後，才得以給藥：ANC>1000、PLT>75000、鉀及鎂的血中濃度於正常範圍、沒有出現Grade3及4級的非血液性毒性。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
骨髓抑制作用：發生了血液學毒性，包括嚴重的嗜中性球減少症和嗜中性球減少發燒。嗜中性球減少敗血症（致命性）也有報導（病例報告）。 ALT 或 AST >3 × ULN 或膽紅素 >1.5 × ULN 的病人發生 4 級嗜中性球減少症和嗜中性球減少發燒機率較高。血液學毒性可能需要延遲治療和減少劑量。
| 副作用: 血液毒性 | 處理 |
|---|---|
ANC <1,000/mm3 或血小板 <75,000/mm3 或第 1 天或第 8 天有 3 或 4 級非血液學毒性(如:周邊神經病變、QT prolong)。 |
停藥；可能將第8天的劑量延遲1週。 如果毒性在第15天消退至 ≤ 2級，則減少劑量並等待至少 2 週，然後再開始下一個週期。如果到第15天仍未達至≤ 2 級，則省略劑量。減量後不要重新增加劑量。 |
ANC <500/mm3 大於 >7 days ANC <1000/mm3 ，並有發燒或感染。 Platelets <25,000/mm3 Platelets <50,000/mm3 並需要輸血。 出現Grade 3/4非血液性毒性 在前一個週期的第 8 天由於副作用導致停藥或延遲給藥 在前一個週期的第 8 天由於副作用導致停藥或延遲給藥。 |
原本使用1.4 mg/m2/dose者，使用調降劑量1.1 mg/m2/dose。 |
發生上述任何事件時： 若已經將eribulin劑量從1.1 mg/m2降低至0.7 mg/m2； 或是如果在 0.7 mg/m2 劑量還出現上述副作用，則停止治療。 |
則停止治療。 |
末梢神經病變：末梢神經病變很常見。末梢神經病變可能會延長（5%的轉移性乳腺癌病人會超過1年，接近60%的脂肪肉瘤病人>60天）；在一項臨床試驗中，超過60% 脂肪肉瘤病人有末梢神經病變在隨訪約6個月(中位)內未能康復。脂肪肉瘤病人再次發生末梢神經病變（任何嚴重程度的中位時間為5個月（範圍：3.5 至9個月）。末梢神經病變可能需要延緩治療或停藥。
| 副作用: 末梢神經病變 | 處理 |
|---|---|
| Grade1 神經病變: 無症狀。失去深部肌腱反射或出現感覺異常(parathesia)。 | 觀察，無治療共識。 |
| Grade2 神經病變: 中度症狀，工具性日常生活活動能力(如:煮飯、洗衣服、逛街)受到限制。 | 觀察，無治療共識。 |
| Grade3 神經病變: 重度症狀，自我照護能力受到限制。(如穿衣、吃飯、生活起居)。需要輔具。 | 停藥直到恢復≤ 2 級，降一級劑量開始。 藥物治療選項:gabapentin、duloxetine、Tramadol。 |
| Grade4 神經病變: 出現危及生命之狀況，須要緊急介入處理。。 | 停藥直到恢復≤ 2 級 藥物治療選項:gabapentin、duloxetine、 Tramadol。 |
QT 間期延長：在eribulin治療的第8天觀察到QT間期延長（在一項非對照研究中）。對心臟衰竭、心律過緩心律不整、伴隨並用已知可延長 QT 間期的藥物或電解質失衡的病人，監測病人心電圖。治療前糾正低鉀血症和低鎂血症；治療期間定期監測電解質。避免用於有先天性長 QT 症候群病人。
| 副作用: QTc期間延長 | 處理 |
|---|---|
| Grade1: QTc:450-480 ms | 電解質檢查、排出藥物相關 |
| Grade2: QTc:481-500 ms | 電解質檢查、排出藥物相關 |
| Grade3: QTc:至少有兩次ECG圖均發現≧501 ms | 停藥。 電解質檢查、排出藥物相關 |
| Grade4: QTc:≧501 ms或>60 m改變並出現有Torsade de pointes或 polymorphic ventricular tachycardia或嚴重的心律不整(出現症狀) | 停藥。 電解質檢查、排出藥物相關 醫療處理。 |
藥物的劑量一旦調降為永久調降，不建議回復提升劑量。
藥物交互作用
存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細資訊。
臨床監測項目
每次施打藥物前:CBC、肝腎功能、電解質(特別是鉀及鎂)
評估病人的周邊神經病變狀況。
ECG:對於具有心衰竭、Brady-arrhythmia、或者是有並用具有QT prolong副作用的藥物的病人，建議使用心電圖監測病人是否出現QT prolong。對於先天具有long QT syndrome病人，不建議使用此藥物。
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
機轉
Eribulin is a non-taxane microtubule inhibitor which is a halichondrin B analog. It inhibits the growth phase of the microtubule by inhibiting formation of mitotic spindles causing mitotic blockage and arresting the cell cycle at the G2/M phase; suppresses microtubule polymerization yet does not affect depolymerization.
藥師小叮嚀
絕對嗜中性白血球數量低於 1,000 cells/mm3 時或血小板低於<75,000/mm 3 或第1或第8天出現3或4級非血液毒性反應：會暫停給藥。
婦女使用此藥時不可以哺乳，須等待至停藥2周後才可進行哺乳。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後（男性3.5個月；女性2周）應採有效避孕措施並避免哺乳。
化療後期間若是有出現:發燒、打顫、咳嗽、喉嚨痛等症狀，請盡速就醫。
骨髓抑制血球的恢復有賴於好的營養照護與避免感染機會。使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。
若在用藥後有出現或加重周邊神經病變的情形，請告知醫師(如:手腳出現麻木、刺痛、燒灼感)。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要入院接受治療。
臨床監測項目: 血球計數、定期監測心電圖和電解質。