Regorafenib (Stivarga) 癌瑞格膜衣錠 40 mg/tab 專業版
發布日期：2021-09-09 更新日期：2023-08-15
目錄
常見適應症 (藥物於2013年FDA允許上市)
轉移性大腸直腸癌：口服。在每 28 天為一週期，前 21 天每天一次 160 毫克；一直持續到疾病進展或出現不可接受的毒性（2013 FDA 核准）。
局部晚期、不可切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)：口服。在每個 28 天週期的前 21 天每天一次 160 毫克；一直持續到疾病進展或出現不可接受的毒性（2013 FDA 核准）。
肝癌：口服。28 天為一週期的前 21 天每天一次 160 毫克；繼續直到疾病進展或出現不可接受的毒性（ 2017 FDA核准）。
| 上市適應症 (2013) | 時機 | 用法 | 劑量 |
|---|---|---|---|
Metastatic colorectal cancer regorafenib (n=505) or placebo (n=255) PFS (mons): 2.0 vs. 1.7 (p <0.0001) OS (mons): 6.4 vs. 5.0 (p= 0.0102) ORR: 5 (1%) vs. 1 (0.4%) Ref. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12. |
Previously treated with fluoropyrimidine-, oxaliplatin- and irinotecan-based chemotherapy, an anti-VEGF therapy, and, if KRAS wild type, an anti-EGFR therapy. | 單用 | 160 mg QD for the first 21 days of each 28-day cycle |
Locally advanced, unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumor phase 2 regorafenib (n=133) vs placebo (n=60) PFS (mons): 4.8 vs. 0.9 (p <0.0001) OS (mons): NA ORR : NA Ref. The Lancet 381, 295–302 (2013). |
Previously treated with imatinib mesylate and sunitinib malate | 單用 | 160 mg QD for the first 21 days of each 28-day cycle |
| 其它適應症 | 時機 | 用法 | 劑量 |
|---|---|---|---|
Hepatocellular carcinoma (Study name: RESORCE, phase 3) regorafenib (n=379) or placebo (n=194) mOS : 10·6 months (regorafenib) vs 7·8 months (placebo). ADR : Regorafenib (100%) vs placebo (93%). ADR: Grade 3 or 4 hypertension (15%) 、 hand-foot skin reaction (13%), fatigue (9%) Ref. Lancet. 2017;389:56–66. |
Previously treated with sorafenib |
單用 | 160 mg QD for the first 21 days of each 28-day cycle |
mPFS: medium progression free survival; ORR: Objective response rate; DOR: duration of response, CR :complete response, MDR : The median duration of response, DC : Disease control, OS :overall survival, mOS : median Survival
作用機轉
標靶藥物。多重酪胺酸酶抑制劑，可干擾腫瘤細胞內訊息傳遞，進而抑制腫瘤細胞以及血管增生。作用目標包含VEGF receptors 1-3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, RET, FGFR1 and 2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1. BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5, and Abl。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：低度致吐 (少於30%的病人會發生嘔吐)。
抑制血球生長程度：貧血(79%；3級：5%；4級：1%)、淋巴球減少(30-68%；3級：8-16%；4級：2%)、血小板減少(13-63%；3級：1-5%；4級：<1%)、嗜中性白血球減少(3-16%；3級：1-3%；4級：<1%)。
注意事項及常見副作用
心臟血管系統：高血壓(30-59%；高血壓危象：<1%)。
皮膚系統：肢端紅腫症(45-67%)，主要好發於手掌與腳掌的掌面皮膚、包括：疼痛、發紅、腫脹、起小水泡、脫皮、甚至合併發麻或刺痛感。皮疹 (26-30%)、掉髮 (7-24%)。若發生嚴重皮膚黏膜潰瘍併有發燒時，請立刻停藥並通知醫護人員。
代謝及內分泌系統：低血磷(55-70%)、低血鈣(17-59%)、體重減輕(13-32%)、低血鉀(21-31%)、低血鈉(30%)、甲狀腺功能低下(6-18%)。臨床上大多沒有症狀，或抽血檢查數值落在正常值的低標，醫師會依臨床判斷，如果抽血檢查數值過低，會適時補充。
胃腸系統：胃腸疼痛 (60%)、腹瀉(41-47%)、食慾減低(31-47%)、脂解酶升高(14-46%)、口腔黏膜破損(13-40%；3/4級：1-4%)、澱粉酶升高 (23-26%)、噁心(17-20%)、嘔吐(13-17%)。上述許多胃腸道症狀都有藥物可緩解。
泌尿道系統：泌尿道感染(6%)
血液系統：國際標準凝血時間比(INR)升高(24-44%；3級：≦4%)、出血(11-21%；3/4級：2-5%)
肝臟系統：AST升高 (58-93%)、高膽紅素血症(33-78%)、ALTg升高 (45-70%)。停藥後可恢復。
免疫系統：感染(31-32%)。
神經系統：發聲困難(18-39%)。
肌肉骨骼系統：無力(≦64%)、僵硬(10-14%)。
腎臟系統：蛋白尿(51-84%)。需驗尿追蹤。
其它方面：疲倦(≦64%)、疼痛(55-59%)、發燒(20-28%)、頭痛(10-16%)，可使用普拿疼等止痛藥來緩解不適症狀。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能不全者：
CrCl ≥15 mL/minute：不需要調整劑量
嚴重腎功能不全者、血液透析者：仿單無建議劑量 (未被研究過)
肝功能不全者：
輕度(bilirubin ≤ ULN及AST>ULN；bilirubin 介於ULN至1.5 times ULN之間)：不需要調整劑量，但需特別監測副作用
重度(bilirubin >3 times ULN)：不建議使用 (未被研究過)
依副作用之劑量調整 (每次降低40 mg，每日最低劑量為80 mg)
3/4級 (不包含肝毒性、感染)，則暫停治療，待副作用恢復後，降低劑量至120 mg (不包含感染)。在120 mg的劑量下，仍發生3/4級 (不包含肝毒性、感染)，則暫停治療，待副作用恢復後，降低劑量至80 mg。
4級：僅在治療利益大於風險時重啟治療。
若仍無法耐受80 mg，則停止治療。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
| 毒性 | 症狀 | 處理 |
|---|---|---|
| 心臟血管 | 心肌缺血或梗塞：在臨床試驗中發生率較安慰劑高 | 暫停治療，僅在利大於弊時恢復用藥。 |
| 高血壓 (曾有高血壓危象的報告)：經常在第一個治療週期時產生。年紀大於65歲產生3級或以上的發生率較年輕人高 |
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| 皮膚 | 曾有多形性紅斑 (erythema multiforme)、史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死症候群(Toxic epidermal necrolysis)、過敏反應報告 | |
| 嚴重疹子 | ||
| 手足皮膚反應：是局部過度角質化的皮膚反應，症狀包括灼燒感、感覺異常、手腳刺痛；通常在第一個治療週期發生。受壓皮膚、屈肌區域可能產生水泡、皮膚乾燥或龜裂、水腫、紅斑、脫屑或過度角化。亞洲人發生率較高加索人(Caucasians)高 | 劑量調整
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| 胃腸 | 胃腸道穿孔、瘻管(可能致命) | 監測發燒、腹痛伴隨便秘、及/或噁心、嘔吐。若產生則永久性停藥 |
| 肝臟 | 肝毒性 (US Boxed Warning) (可能致命) ；最常發生在開始治療的2個月內。亞洲人(特別是日本人)發生率較高加索人(Caucasians)高(Li 2015). |
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| 血液 | 出血(可能致命)：臨床試驗曾出現呼吸道、腸胃道、泌尿道出血。 |
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| 傷口癒合併發症 |
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| 免疫 | 感染(可能致命)。常見泌尿道感染、鼻咽炎、黏膜性或全身性黴菌感染、肺炎。致死個案中最常見呼吸道感染。 | 3/4級或感染惡化：暫停治療。待感染復原後，以相同劑量恢復治療。 |
| 神經 | 可逆性後部腦白質變性(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)，相當罕見。症狀包括癲癇、嚴重頭痛、視覺障礙、混亂、意識改變等。以MRI診斷。 | 確診後即停止治療 |
| 特殊族群 | 亞洲人(Li 2015)：較非亞洲人，有較高的肝毒性、手足皮膚反應發生率，尤其是日本人 | |
| 轉移性大腸直腸癌 (Bekaii-Saab 2019)：研究指出以80 mg為起始劑量，在三週內逐漸提升至160 mg，較標準劑量(即一開始就使用160 mg)更能進入至第三個治療週期。較低的起始劑量能夠降低副作用發生率，且在median overall survival上並無顯著差異。 |
藥物交互作用
Substrate of CYP3A4 (major), UGT1A9; Inhibits BCRP/ABCG2, UGT1A1，可能存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。
臨床監測項目
肝功能 (基礎值、開始治療的兩個月內，每兩週一次，接著每月一次或依照臨床狀況定期檢測，若肝功能異常發生，則改為每週監測直到恢復)
CBC with differential及血小板、電解質基礎值及定期監測、若有使用warfarin，則密切監測INR、血壓 (開始治療的六週內，每週一次，接著每個治療週期一次或依照臨床狀況定期檢測)
手足皮膚反應/肢端紅腫症 [開始治療的數週內、接著兩次治療週期中每一至兩週一次、接著每四至六週一次 ]
監測下列疾病症狀 : 心肌缺氧/梗塞、出血、胃腸道穿孔、瘻管、感染、、可逆性後部腦白質變性(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)(嚴重頭痛、癲癇、意識混亂、視覺改變)]
傷口癒合併發症
服藥遵從性。
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防
機轉
Regorafenib is a multikinase inhibitor; it targets kinases involved with tumor angiogenesis, oncogenesis, and maintenance of the tumor microenvironment which results in inhibition of tumor growth. Specifically, it inhibits VEGF receptors 1-3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, RET, FGFR1 and 2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1. BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5, and Abl.
藥師小叮嚀
為確保藥品吸收，請於低脂餐(＜600大卡且＜30%油脂) 後服用。
請將藥物儲存於原本的瓶子中，勿移除乾燥劑。首次開封後請鎖緊瓶蓋。開瓶 7 週後若未使用完畢，請將藥物交給藥局協助丟棄。
請進行血壓監測，每人血壓變化程度不一。如果血壓太高，可能需要調整藥物劑量或停藥。
若有出血、黑便、胃絞痛等情形請馬上連絡醫護人員。
可能影響傷口癒合，要進行手術計畫、拔牙在兩週前需先停藥，重大手術後，至少要兩週且傷口適當癒合後，方能恢復用藥。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後2個月，應採有效避孕措施並避免哺乳。
用藥期間，請勿飲用葡萄柚(汁)。可能會改變藥物血中濃度。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
藥師小叮嚀
9. 臨床監測項目: 肝功能、肢端紅腫症症狀、傷口癒合狀況、請記錄血壓變化。
10. 飲食建議：
低脂早餐選擇 (總熱量低於 600卡，且脂肪含量低於 30%)：
中西式早餐組合(A+B+C)：
A : 吐司 2 片 或 饅頭 1 個 或 稀飯 2 碗
B : 水煮蛋/蒸蛋1顆 + 水煮鮪魚 2 湯匙 或 烤豬里肌瘦肉/去皮雞胸肉/去皮魚肉 (避免魚腹肉) 2 份 (約一般掌心大小)
C : 低脂牛奶 1 杯 (240cc) 或 中杯豆漿 1 杯 (約 330cc)
市售營養品：立攝適清流質配方 1 瓶 + 一般均衡配方1瓶
(住院期間) 醫院餐：無油飲食
與禁食狀態相比，高脂肪餐（945 卡路里和約 55 克脂肪）會使藥物的平均 AUC 增加了 48%，並降低了活性代謝物 M-2（N-氧化物）和 M-5 的平均 AUC（ N-氧化物和 N-去甲基）各20% 和 51%（與禁食狀態相比）。 低脂餐（319 卡路里和約 8 克脂肪）使regorafenib、M-2 和 M-5 的平均 AUC 分別增加了 36%、40% 和 23%（與禁食狀態相比）。 處理：在低脂餐後（含 <600 卡路里和 <30% 脂肪）給藥。
11.當與葡萄柚或葡萄柚汁一起服用時，regorafenib血清濃度可能會改變。避免同時使用。