Neratinib (NERLYNX) 賀儷安錠 40 mg/tab 專業版

常見適應症 (藥物於2017年FDA允許上市)

• FDA於2017年核准用於患有人類表皮生長因子受體 2 (HER2)過度表現/放大之早期乳癌成人病人， 作為在含trastuzumab 輔助性療法之後的強化輔助性治療。

* iDFS：invasive disease-free survival, the time between the date of randomization to the first occurrence of invasive recurrence (local/regional, ipsilateral, or contralateral breast cancer), distant
recurrence, or death from any cause, with 2 years and 28 days of follow-up.

作用機轉

Neratinib可與表皮生長因子受體(EGFR)，人類表皮生長因子2(HER2)與HER4形成不可逆連結的酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。Neratinib減少EGFR與HER2的自體磷酸化、間接阻斷下游MAPK與AKT訊息傳遞路徑，並於表現EGFR和/或HER2的腫瘤細胞株具抗腫瘤活性。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：低致吐風險（低於30%的病人會發生嘔吐）。

• 骨髓抑制程度：嗜中性球減少症發燒（<1%）。

注意事項及常見副作用

1. 心血管 : 罕見（<1%）。

2. 神經系統 :疲勞（27%，嚴重疲勞：<1%）。

3. 胃腸道消化系統 : 腹痛（36%，嚴重腹痛<1%）、食慾下降（12%）、腹瀉（95%，嚴重腹瀉2%）、噁心（43%，嚴重噁心：<1%）、口腔炎（14%，第3級<1%）、嘔吐（26%，嚴重嘔吐：<1%）、腹脹（5%）、消化不良（10%）、口乾（3%）。止瀉預防治療顯示可降低腹瀉的發生率與嚴重程度。

4. 肝臟系統 : 血清天門冬氨酸轉氨酶(AST)升高（5至7%，嚴重增加：<1%）、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（9至10%，嚴重增加：<1%）

5. 內分泌與代謝系統 : 脫水（4%，嚴重脫水：<1%）、體重減輕（5%）

6. 肝臟系統 :肝毒性（頻率未定義）。

7. 神經肌肉與骨骼系統 :肌肉痙攣（11%）。

8. 呼吸道系統：鼻出血（5%）。

9. 腎臟系統：腎衰竭（<1%）。

10. 生殖泌尿系統 :泌尿道感染（5%）。

11. 呼吸系統 :若有出現呼吸狀況比過去要差的情況或異常，請立即告知醫師。

12. 皮膚系統 :皮疹（18%）、指甲疾患(包括指甲疾患、甲溝炎、甲狀腺腫、指甲變色、指甲毒性、指甲生長異常與指甲營養不良)（8%）、皮膚龜裂（2%）、皮膚乾燥（6%）、蜂窩性組織炎（<1%）、丹毒（<1%）。

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全劑量調整

• 肌酸酐清除率(CrCl) 15 to <89 mL/minute：不需要調整劑量

• 肌酸酐清除率(CrCl) <15 mL/minute、末期腎臟病：仿單無建議劑量，請小心使用(use with caution) 。重度腎功能不全或需腎臟透析的病人並不建議使用 Neratinib。腎功能不全的病人若發生腹瀉，則有較高的風險發生脫水之併發症，因此這些病人應被密切監測。

• 肝功能不全劑量調整

• 輕度(Child-Pugh class A)：不需要調整劑量。

• 中度(Child-Pugh class B)：不需要調整劑量。

• 重度(Child-Pugh class C)：降低 Neratinib的起始劑量至 80 mg。

  • 依據藥物副作用劑量調整：

• 併用降胃酸藥物

• Neratinib與質子泵抑制劑、 H2受體拮抗劑或制酸劑併用可能降低 neratinib的血漿濃度。降低neratinib的曲線下面積(AUC)可能使 Neratinib活性下降。 Lansoprazole (質子泵抑制劑[PPI])導致neratinib的 Cmax下降71%而曲線下面積(AUC)下降65%。

• 質子泵抑制劑(PPI)： 避免與 Neratinib 併用。

• H2受體拮抗劑： 於下一劑 H2受體拮抗劑至少 2 小時前或 H2受體拮抗劑用藥 10 小時後服用 Neratinib。

• 制酸劑： 制酸劑用藥後與 Neratinib 給藥間隔 3 小時。

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 腹瀉:

  • 止瀉預防治療顯示可降低腹瀉的發生率與嚴重程度。

  • 在臨床試驗中未使用止瀉預防治療下有95%發生腹瀉。40%病人發生第 3 級腹瀉， 0.1%的病人發生第 4 級腹瀉。93%病人於治療第一個月發生腹瀉，首次發生≥第 3 級腹瀉的時間中位數為 8 天，而≥第 3 級腹瀉的累積期間中位數為 5 天。

*依常見不良事件評價標準(CTCAE)第4.0版

儘管已接受最適當醫學療法的治療，併發特徵包括脫水、發燒、低血壓、腎衰竭或者第3或4級嗜中性白血球減少症。

• 肝毒性:

  • 9.7%的病人發生丙胺酸轉胺酶(ALT)升高≥2 倍 ULN、 5.1%的病人發生天門冬胺酸轉胺酶(AST)升高≥2 倍 ULN。有 1.7%的病人發生 AST 或 ALT 升高>5 倍 ULN (≥第 3 級)。肝毒性或肝臟轉胺酶升高導致 1.7%的Neratinib治療病人停用藥物。

  • 對於肝功能不全的病人可能須更密切的監測，並謹慎用藥。

• 胚胎-胎兒毒性 : 根據動物試驗的發現及其作用機轉， Neratinib 投予懷孕女性時可能對胎兒造成傷害。在動物生殖試驗中， 在器官發生期間(organogenesis)對懷孕兔子投予 Neratinib，在動物母體曝藥量(以曲線下面積 AUC 評估)約為接受建議劑量之病人曝藥量(曲線下面積 AUC 評估)的 0.2 倍劑量下， 觀察到Neratinib 導致兔子發生流產、胚胎-胎兒死亡與胎兒異常。

• 其他一般毒性 : 依常見不良事件評價標準(CTCAE)第4.0版

• NCI CTCAE v5.0：

ULN： upper limit of normal

藥物交互作用

• Substrate of CYP3A4 (major), P-glycoprotein/ABCB1 (minor); Note: Assignment of Major/Minor substrate status based on clinically relevant drug interaction potential; Inhibits P-glycoprotein/ABCB1

  • 降胃酸藥物：避免併用質子泵抑制劑 (PPI)。當病人需要降胃酸藥物時，使用H2受體拮抗劑或制酸劑。 Neratinib與制酸劑的用藥間隔為至少3小時。 Neratinib與H2受體拮抗劑的用藥間隔為至少2小時前或10小時後。

  • 強效或中效CYP3A4抑制劑：避免併用。

  • 強效或中效CYP3A4誘導劑：避免併用。

  • P糖蛋白(P-gp)受質：與Neratinib併用時，監測屬於P-gp受質之窄療效藥物的不良反應。

• 存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。

臨床監測項目

• 肝功能（ALT, AST, total bilirubin於治療開始前、開始治療後前 2 個月每 2 週一次、 之後的 2 個月每月一次，及當臨床需要時）；臨床需要時可監測膽紅素與prothrombin time。

• 治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

• 在治療前對於有生殖能力的女性確認妊娠狀態。

• 監控脫水/腹瀉病徵與症狀。

• 監控肝毒性病徵與症狀：疲倦、噁心、嘔吐、右上腹部疼痛、發燒、皮疹、發癢、皮膚或眼睛的眼白變黃。

• 監控過敏症狀。

• 監控醫囑遵從性。

機轉

Neratinib 是另一種口服但不可逆的 TKI，由於其能與數種 EGFR 家族成員（EGFR、HER2 和 HER4）的催化域結合並阻斷其下游訊號傳導路徑，故為廣泛抑制劑。對於曾接受或未接受 Trastuzumab 治療的 HER2 陽性轉移性乳癌患者，其療效已獲證實。Neratinib 對 HER2 下游磷酸化的強效抑制作用，對已產生 Trastuzumab 抗性的患者仍具療效。

Neratinib 在抑制細胞增殖方面的活性，在 HER-2 高表現的細胞株（BT474、SK-Br-3）中最为顯著。然而，即使在 HER-2 過度表現的細胞株中，對 Neratinib 的敏感性也會有所不同；據推測，這與其他 HER 受體及其配體的存在有關。重要的是，HER-2 受體的下游路徑，即絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）與 phosphatidylinositol-3 激酶／Akt，同樣會被 Neratinib 抑制。此外，在 BT474 細胞株中，Neratinib 透過抑制週期素 D1 及誘導 p27，導致細胞週期調節紊亂並引發細胞周期停滞。

Ref. Lancet Oncol . 2016 Mar;17(3):367-377. / Cancer Res . 2004 Jun 1;64(11):3958-65. / Am J Cancer Res. 2015; 5(9): 2531–2561.

藥師小叮嚀

1. 一天一次，隨餐固定時間口服240mg（六錠），持續治療一年。此藥品應完整吞服(不應咀嚼、咬碎或切碎後吞服)。

2. 若錯過服藥時間，直接在下次服藥時間吃藥即可，不需補吃遺漏的劑量。

3. 柚子或葡萄柚可能增加血清中藥品濃度，避免攝取以上食物，並適當補充水分。

4. 降胃酸藥物：避免併用質子泵抑制劑 (PPI)。當需要降胃酸藥物時，使用H2受體拮抗劑或制酸劑。 Neratinib與制酸劑的用藥間隔為至少3小時。 Neratinib與H2受體拮抗劑的用藥間隔為至少2小時前或10小時後。

5. Neratinib與許多藥物有交互作用。如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物交互作用。

6. 儲存Neratinib於室溫30°C以下。 請將Neratinib及所有藥物放在兒童無法拿到的地方。

7. 若您發現有以下的症狀出現，請立即與您的醫師聯繫：

   1. 腹瀉：重度腹瀉（1天中排便多於2次或發生持續不停的腹瀉）或腹瀉伴隨虛弱、頭暈或發燒。

   2. 肝毒性的徵兆或症狀：疲倦、噁心、嘔吐、右上腹部疼痛、發燒、皮疹、發癢、皮膚或眼睛的眼白變黃。

   3. 過敏：蕁麻疹、臉禍首發生紅或腫、喉嚨或嘴巴紅腫刺痛、胸口緊、呼吸困難。

8. 請按照醫師指示隨第一劑Neratinib服用止瀉藥如loperamide進行止瀉預防治療並於最初2個治療週期(56天)期間持續給予，並。請參照副作用症狀解釋與自我照護中《腹瀉》的章節。

9. 婦女使用此藥時不可以哺乳，須等待至停藥１個月後才可進行哺乳。

10. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後（男性3個月；女性1個月）應採有效避孕措施。

11. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。

12. 臨床監測項目:肝功能（治療前、前三個月每月一次、或依臨床需要時）、腹瀉情形。