Selpercatinib (Retevmo)銳癌寧 40, 80 mg/cap 專業版

常見適應症 (藥物於2020年FDA允許上市)

• 依據病人有RET 基因融合(gene fusion)/ 特異 RET 基因突變。

• 用於有RET 融合陽性的轉移性非小細胞肺癌。

• 有RET 突變的甲狀腺髓樣癌治療成人和 12 歲以上需要全身治療的兒童病人的晚期或轉移性 RET 突變型甲狀腺髓樣癌 (MTC)。

• 有RET 融合基因為陽性的甲狀腺癌。

US FDA 適應症 (均是加速性通過)	試驗設計/適用病人	試驗結果	用法劑量
Metastatic RET fusion-positive non-small cell lung cancer (Adult)	Phase 1/2 trial Advanced RET fusion-positive NSCLC who had previously received platinum-based chemotherapy (105 pts) and those who were previously untreated  (39 pts) N Engl J Med . 2020 Aug 27;383(9):813-824	Previously Treated (n=105): ORR (%)：64% Duration of Response (mons)：17.5 % with ≥6 months：81 Treatment-Naïve (n=39): ORR (%)：85% Duration of Response (mons)：Not estimable % with ≥6 months：58	160 mg BID
Advanced or metastatic RET-mutant medullary thyroid cancer (12歲以上)	Phase 1/2 trial Advanced or metastatic RET-mutant MTC who had been previously treated with cabozantinib or vandetanib (or both) (55 pts) and patients with advanced or metastatic RET-mutant MTC who were naïve to cabozantinib and vandetanib (88 pts) N Engl J Med . 2020 Aug 27;383(9):825-835.	Previously Treated (n=55): ORR (%)：69% Duration of Response (mons)：Not estimable % with ≥6 months：76 Cabozantinib/ Vandetanib Naïve (n=88): ORR (%)：73% Duration of Response (mons)：22.0 % with ≥6 months：61	160 mg BID
Advanced or metastatic RET fusion-positive thyroid cancer (12歲以上)	Phase 1/2 trial RET fusion-positive thyroid cancer who were radioactive Iodine (RAI)-refractory (if RAI was an appropriate treatment option) and were systemic therapy naïve (8 pts) and patients with RET fusion-positive thyroid cancer who were RAI-refractory and had received sorafenib, lenvatinib, or both (19 pts) N Engl J Med . 2020 Aug 27;383(9):825-835.	Previously Treated (n=19): ORR (%)：79% Duration of Response (mons)：18.4 % with ≥6 months：87 Systemic Therapy Naïve (n=8): ORR (%)：100% Duration of Response (mons)：Not estimable % with ≥6 months：75	160 mg BID

* mPFS: medium progression free survival; ORR: Objective response rate; DOR: duration of response, CR :complete response, MDR : The median duration of response, DC : Disease control OS :overall survival, mOS : median Survival

作用機轉

標靶藥物。高度選擇性anti-RET激酶抑制劑(Solomon 2020)，抑制wild-type RET, multiple mutated RET isoforms, VEGFR1 and VEGFR3, FGFR1,2,3。能夠抑制具有RET基因融合/突變(如CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M, and RET M918T)的癌細胞活性。

致吐性及骨髓方面副作用

• 輕至低致吐風險 (低於30%的病人會發生嘔吐)。

• 抑制血球生長程度：白血球減少(43%；3/4級：2%)、血小板減少(33%；3/4級：3%)。

注意事項及常見副作用

1. 心臟血管系統：高血壓(35%)、水腫(33%)、心電圖QT間隔拉長(17%)。常規良血壓。

2. 皮膚系統：皮疹(27%)。

3. 內分泌與代謝系統：血糖升高(44%)、血清白蛋白降低(42%)、血鈣降低(41%)、膽固醇升高(31%)、血鈣降低(27%)、血鎂降低(24%)、血鉀升高(24%)、低血糖(22%)、甲狀腺功能低下(9%)。常規監測電解質。

4. 胃腸道消化系統：口乾(39%)、腹瀉(37%)、便秘(25%)、腹痛(23%)、噁心(23%)、嘔吐(15%)。

5. 血液系統用：出血(15%；3/4級：2%)。

6. 肝臟系統：AST升高(51%)、ALT升高(45%)、鹼性磷酸酶升高(36%)、膽紅素升高(23%)。停藥後，都能恢復。

7. 腎臟系統：腎功能指數上升(37%)。需追蹤腎功能指數。

8. 呼吸系統：咳嗽(18%)、呼吸困難(16%)。

9. 其它：疲倦(35%)、頭痛(23%)。

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全劑量調整

• eGFR ≥15 mL/minute：不需要調整劑量

• 末期腎功能不全(End-stage renal disease)：仿單無建議劑量 (未被研究過)

• 肝功能不全

• 輕度 (total bilirubin ≤ ULN with AST > ULN or total bilirubin >1 to 1.5 times ULN with any AST)、中度 (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any AST)：不需要調整劑量，監測藥品副作用。

• 重度 (total bilirubin >3 to 10 times ULN and any AST)：從120/160 mg BID調整劑量至80 mg BID，監測藥品副作用。

• 依體重在副作用下，Selpercatinib劑量調整建議

Dose reduction	Patients <50 kg	Patients ≥50 kg
開始劑量	120 mg bid	160 mg bid
第一階調降劑量	80 mg bid	120 mg bid
第二階調降劑量	40 mg bid	80 mg bid
第三階調降劑量	40 mg bid	40 mg bid
如果不能耐受 3 次劑量降階，則永久停用 selperatini

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 出血 :曾有嚴重、致命(如顱內出血,氣管內管處出血,咳血)案例

副作用	處理
傷口癒合併發症	預定手術前，停用治療7天以上；重大手術後，要先停藥2週以上，直至傷口充分癒合再行給藥。傷口癒合併發症緩解後，再次使用selpercatinib的安全性尚未被建立。
3 或 4 級	停用 selperatinib 直至恢復至基準值 0 或 1 級。對於嚴重或危及生命的出血事件，永久停用 selperatinib。

• 免疫過敏反應 (曾有3級報告)：平均發生時間為1.7週，症狀包括發燒、皮疹、關節疼痛、肌肉疼痛，伴隨著血小板低下或轉氨酶上升(transaminitis)

副作用	處理
所有級別	如果發生超敏反應，停用 selpercatinib 並開始使用皮質類固醇（劑量為 1 mg/kg methylprednisolone [或等效劑量]）。 免疫過敏結束後以減少的1個劑量級數，重新給藥 selpercatinib，然後在可耐受情況下每週增加 1 個劑量級數，重新達到原先 selpercatinib建議劑量。可以繼續使用皮質類固醇直至達到目標 selpercatinib 劑量，然後逐漸減量皮質類固醇。
對於復發性超敏反應。	永久停用 selperatinib。

• 高血壓：大約三分之一的患者發生高血壓，包括 3 級高血壓，很少有 4 級高血壓。 儘管治療中出現的高血壓最常通過抗高血壓治療來控制，但一些患者需要中斷治療或減少劑量來控制高血壓。

副作用	處理
在開始治療前優化血壓	不要在未控制的高血壓患者中啟動 selperatinib。 根據嚴重程度，高血壓可能需要開始或調整抗高血壓治療（視情況而定）、或中斷selperatinib治療、減少劑量和/或永久停藥。
3級 : 成人 (SBP ≥160 mm Hg or DBP ≥100 mm Hg);需藥物治療 ;需超過一種以上藥物治療	開始或優化高血壓治療。 對於 3 級高血壓，儘管進行了最佳抗高血壓治療，但血壓仍持續居高不，暫停slpercatinib。 當高血壓得到適合控制時，降低劑量，重新開始 selperatinib 治療。
4級 : 危及生命 (eg, 高血壓危像、惡性高血壓、短暫或永久的腦神經損傷)， 需要緊急處理。	永久停藥

• QT間隔拉長 (曾有報告為QTcF interval增加至>500 msec及QTcF interva增加60 msec以上) 開始治療前及治療中，須治療低血鉀、低血鎂、低血鈣。

副作用	處理
3級: QTc >501 msec 或 從原本增加60 msec	停用 selpercatinib 直至恢復至基準值 0 或 1 級，然後降低一個級數劑量selpercatinib開始。
4級: Torsades de pointes(危及生命症狀 (polymorphic ventricular tachycardia; )	永久停藥

• 肝毒性(曾有嚴重肝毒性案例)，約有一半的人有AST、ALT上升(包括3/4級)：平均發生時間為4.1週。據嚴重程度，依照建議暫停治療、調整劑量、停止治療。

副作用

處理

3/4級

• 暫停治療，每週監測AST、ALT至回復至1級/基礎值後，接著以「降兩階劑量」治療，並持續每週監測AST、ALT。待至少兩週未復發，上升「一階劑量」

• 再待至少4週未復發，上升劑量至發生此次副作用之前的劑量，並持續每週監測AST、ALT至少四週

• 其他不良反應

副作用

處理

3, 4級 停藥直到基準值恢復到 0 或 1 級，然後重新selpercatinib 給藥。

• 腫瘤溶解症候群 (Tumor lysis syndrome) (在治療medullary thyroid carcinoma有罕見報告)：風險因子包括快速生長腫瘤、高腫瘤負荷、腎功能不全、脫水病人。

藥物交互作用

• Substrate of BCRP/ABCG2, CYP3A4 (major); Inhibits CYP2C8 (moderate), CYP3A4 (weak)

• 可能存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。

臨床監測項目

• 評估腫瘤檢體或血漿中RET gene fusion status (non-small cell lung cancer or thyroid cancer) 或specific RET gene mutation (medullary thyroid cancer)。

• 肝功能(AST/ALT，基礎值、前三個月每兩週一次，接著每月一次或依臨床需求檢測)、QT interval (若病人併用強/中CYP3A inhibitors or medications known to prolong QTc interval，須更頻繁檢測)、電解質、TSH (基礎值、治療期間定期檢測)、根據風險因子(包括腹瀉) 調整檢測頻率、懷孕狀態、血壓 (基礎值、一週後、接著每月一次或依臨床需求檢測)、監測下列疾病症狀 [過敏、出血、傷口癒合併發症腫瘤溶解症候群]、服藥遵從性。

• B型肝炎檢測：治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

機轉

Selpercatinib 是一種高度選擇性的 anti-RET（REarranged during Transfection）酪氨酸激酶抑制劑。Selpercatinib 可抑制野生型 RET、多種突變型 RET 異構體、血管內皮生長因子受體 1 與 3（VEGFR1 與 VEGFR3），以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1、2、3。某些 RET 的點突變或涉及框內重排（in-frame fusions）的染色體重組，可能產生構成性活化的嵌合 RET 融合蛋白，這些蛋白可作為致癌驅動因子，促進腫瘤細胞株增生。Selpercatinib 已在帶有因基因融合與突變（包含 CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M、RET M918T）導致 RET 蛋白構成性活化的細胞中，展現抗腫瘤活性。

藥師小叮嚀

1. 一天兩次，固定時間服用（飯前飯後皆可）；若錯過服藥時間，除非距離下次服藥時間6個小時以上，否則不得補服。

2. 如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。(尤其是胃藥)

3. 請進行血壓監測，每人血壓變化程度不一。如果血壓太高，可能需要調整藥物劑量或停藥。

4. 若有出血、黑便、胃絞痛等情形請馬上連絡醫護人員。

5. 腹瀉的自我照護，請參照副作用症狀解釋與自我照護中《腹瀉》的章節。

6. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，男性、女性病人於服藥期間至停藥後1週內應採有效避孕措施及避免哺乳。

7. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。

8. 臨床監測項目：肝腎功能、電解質、出血症狀、傷口癒合併發症、血壓。