Encorafenib (Braftovi) 迫癌癒 75 mg/tab

常見適應症 (藥物於2018年FDA允許上市)

• 轉移性結直腸癌（具有 BRAF V600E 突變）：口服：每天一次 300 毫克（與cetuximab聯合使用），直至疾病進展或出現不可接受的毒性（Kopetz 2019）。 BEACON CRC 試驗比較 encorafenib、binimetinib 和cetuximab三聯療法對照 encorafenib 和cetuximab）組合的總生存率的改善結果相似。 BEACON CRC 試驗的生活品質分析顯示，三聯療法和雙聯療法在四種生活品質指標之間沒有差異。(2020)

• 黑色素瘤，不可切除或轉移（具有 BRAF V600E 或 BRAF V600K 突變）：口服：每天一次 450 毫克（與 binimetinib 聯合），直至疾病進展或出現不可接受的毒性（ 2018）。

* mPFS: medium progression free survival; ORR: Objective response rate; DOR: duration of response, CR :complete response, MDR : The median duration of response, DC : Disease control OS :overall survival, mOS : median Survival, RFS : relapse-free survival

作用機轉

Encorafenib 是一種 蛋白激酶 B-raf (BRAF) 的 ATP 競爭性抑制劑，可抑制 MAPK 路徑。 Encorafenib 靶向 BRAF V600E、V600 D 和 V600 K，與其他 BRAF 抑制劑相比，具有更長的解離半衰期，可持續抑制細胞生長。 BRAF V600 突變會激活BRAF 路徑；透過 BRAF 路徑，可抑制腫瘤細胞生長。 encorafenib 和 binimetinib 的組合抑制腫瘤效果更佳。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：低致吐風險（低於10%的病人會發生嘔吐）嘔吐（21% 到 30%）

• 抑制血球生長程度：貧血（34% - 36%；3/4 級：4%）、出血（19%；3/4 級：2% - 3%）、白血球減少症（13%）、淋巴細胞減少症（13% - 24 ) %；3/4 級：2% - 7%)、嗜中性白血球低下（13%；3/4 級：3%）、部分凝血活酶時間延長（13%；3/4 級：1%）

注意事項及常見副作用

1. 腫瘤系統 ：皮膚基底細胞癌（聯合治療：2%；單藥：1%）、角質棘皮瘤（單藥：≤8%；聯合治療：≤3%）、惡性黑色素瘤（單藥：5%；聯合治療：1%）、直腸出血（4%）、皮膚鱗狀細胞癌（單藥：≤8%；聯合治療：≤3%）

2. 心臟血管系統 : 心電圖 QT 間期延長(<1%)

3. 中樞神經系統 : 頭暈（15%）、疲勞（43% - 51%）、頭痛（20% - 22%）、失眠（13%）、周圍神經病變（12%；3/4 級：1%）、面部麻痺（<10%）

4. 胃腸道消化系統 : 腹痛（28% - 30%）、便秘（15% - 22%）、食慾下降（27%）、腹瀉（33%）、血便（2% - 3%）、痔出血（1% - 2%）、胰腺炎（<10%）。

5. 內分泌與代謝系統 : 高血糖 (28%)、低鉀血症 (12%)、低鎂血症 (19%)、低鈉血症 (11% - 18%)、γ-谷氨酰轉移酶升高 (GGT, 45%)、高鎂血症 (10%)。抽血補充電解質。

6. 肝臟系統 : 血清丙氨酸轉氨酶升高（GOT , 17% - 29%），血清鹼性磷酸酶升高（ALP, 18% - 21%），血清天冬氨酸轉氨酶升高（GPT, 15% - 27%），停藥後可恢復。

7. 骨骼肌肉系統 :關節痛（單藥：44%；聯合治療：26% - 27%）、背痛（單藥：15%；聯合治療：9%）、肢體疼痛（10% - 11%）、肌肉病變（單藥：33%；聯合治療：15% - 23%）、脂膜炎 (<10%)。疼痛可用普拿疼緩解。

8. 腎臟系統 :血清肌酐升高（93%）

9. 視覺系統 : 葡萄膜炎（4%，包括虹膜炎和虹膜睫狀體炎）。

10. 呼吸系統 : 流鼻血 (7%)

11. 皮膚系統 :痤瘡皮疹（聯合治療：3% - 32%；單藥：8%）、脫髮（單藥：56%；聯合治療：14%）、皮膚病反應（3/4 級：單藥：21%；聯合治療：2%）、皮膚紅斑（單藥：16%；聯合治療：7%）、角化過度（單藥：57%；聯合治療：23%）、黑色素細胞痣（14%）、手足症候群（單藥：51%；聯合治療：7%）、瘙癢（單藥：31%；聯合治療：13%～14%）、皮疹（單藥：41%；聯合治療：22%～26%）、乾皮病（單藥：38%；聯合治療：13% - 16%）

12. 其他方面：發燒（17% 到 18%）、味覺障礙（單藥：13%，聯合治療：6%）、（ 34% 到 41%）、超過敏反應（<10%）

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全調整調整：

• CrCl ≥30 mL/minute：無需調整劑量。

• CrCl <30 mL/minute：尚未確定適當的劑量。

• 肝功能不全劑量調整：

• 輕度肝功能不全（Child-Pugh A 級）：無需調整劑量。

• 中度至重度肝功能不全（Child-Pugh B 級或 C 級）：尚未確定適當的劑量。

• 治療期間的肝毒性：

• 2 級 AST 或 ALT 升高：

• 維持encorafenib劑量；

• 如果 4 週內沒有改善，停用encorafenib直到改善到≤ 1 級或達到治療前/基礎水平，然後以相同劑量恢復。

• 3 級 AST 或 ALT 升高：

• 對於首次出現 3 級 AST 或 ALT 升高，停用encorafenib最多 4 週；

• 如果改善到≤ 1 級或達到治療前/基礎值，則以減少的劑量恢復encorafenib。

• 如果沒有改善，永久停用encorafenib。

• 對於復發的 3 級毒性，考慮永久停用encorafenib。

• 4 級 AST 或 ALT 升高：

• 對於首次出現 4 級 AST 或 ALT 升高，永久停用 encorafenib 或不給 encorafenib 最多 4 週；

• 如果改善到≤ 1 級或達到治療前/基礎水平，則以減少的劑量恢復encorafenib。

• 如果沒有改善，永久停用encorafenib。

• 對於復發性 4 級毒性，永久停用encorafenib。

• 依據藥物副作用，劑量調整：

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 皮膚毒性（不包括手足皮膚反應）。約20% 接受encorafenib 作為單一治療的病人發生3 或4 級皮膚毒性，而接受encorafenib 和binimetinib 聯合治療的病人，皮膚毒性發生率為2%。

• 眼部毒性：使用encorafenib和binimetinib 的組合已觀察到葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫狀體炎。每次就診時監測眼毒性；定期進行眼科評估並檢查新的或惡化的視力障礙。根據毒性的嚴重程度，可能需要中斷治療、減少劑量和/或永久停藥。

• QTc延長：Encorafenib 與劑量依賴性 QTc 間期延長有關。在一項臨床試驗中，當與 binimetinib 聯合使用時， QTcF 延長至 >500 毫秒（罕見）。監測患有 QTc 延長或有發生 QTc 延長風險的病人，包括已知長 QT 症候群、臨床上顯著的緩慢性心律不整、嚴重或控制不好的心臟衰竭或同時使用與 QT 延長相關的藥物的病人。在治療開始前調整低鉀血症或低鎂血症。根據毒性的嚴重程度，QT 間期延長可能需要中斷治療、減少劑量和/或永久停藥。

• 其他毒性（包括出血和手足皮膚反應）

• 出血：與其他藥物聯合給藥時可能會發生出血，包括≥ 3 級事件。黑色素瘤病人最常見的出血事件是胃腸道，包括直腸出血、血便和痔瘡出血。致命的顱內出血（在新的或進行性腦轉移的情況下發生）。在轉移性大腸直腸癌的研究中，流鼻血、血便和直腸出血最常發生；還出現致命的胃腸道出血報告(儘管很少)。根據出血的嚴重程度，可能需要中斷治療、減少劑量和/或永久停藥。

• 惡性腫瘤：在接受 BRAF 抑製劑治療的病人中觀察到了新的原發性惡性腫瘤（皮膚和非皮膚），並且可能在使用 encorafenib 時發生。皮膚鱗狀細胞癌 (cuSCC)，包括角質棘皮瘤 (KA)，以及接受 encorafenib 與其他藥物聯合治療的病人發生基底細胞癌和新的原發性黑色素瘤；黑色素瘤病人首次出現 cuSCC/KA 的中位時間約為 6 個月（範圍：1 至 9 個月）。在接受 encorafenib 單藥治療的病人中也觀察到 cuSCC/KA、基底細胞癌和新的原發性黑色素瘤病例。應在開始治療前、治療期間每 2 個月以及停藥後 6 個月內進行皮膚病學評估。可以透過切除和皮膚病理學評估來處理可疑的皮膚病變；不建議對新發生的原發性皮膚惡性腫瘤進行劑量調整。由於其作用機制（通過突變或其他機制激活 RAS），使用 encorafenib 可能會導致其他非皮膚惡性腫瘤；監測非皮膚惡性腫瘤的症狀。對 RAS 突變陽性非皮膚惡性腫瘤，停用 encorafenib 治療。

藥物交互作用

• Substrate of CYP2C19 (minor), CYP2D6 (minor), CYP3A4 (major), P-glycoprotein/ABCB1 (minor); Note: Assignment of Major/Minor substrate status based on clinically relevant drug interaction potential.

• 存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。

臨床監測項目

1. 監控醫囑遵從性。

2. 電解質、妊娠狀態。

3. 在開始前、治療期間每 2 個月以及停藥後 6 個月內進行皮膚病學評估，以評估新的皮膚惡性腫瘤。

4. 監測發燒反應和感染症狀；包括：葡萄膜炎症狀（例如，眼痛、畏光、視力改變）。

5. 皮膚毒性（包括嚴重的皮膚不良反應）和非皮膚惡性腫瘤的症狀。

6. 治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

機轉

Encorafenib is an ATP-competitive inhibitor of protein kinase B-raf (BRAF) which suppresses the MAPK pathway (Dummer 2018). Encorafenib targets BRAF V600E, V600 D, and V600 K, and has a longer dissociation half-life than other BRAF inhibitors, allowing for sustained inhibition (Dummer 2018). BRAF V600 mutations result in constitutive activation of the BRAF pathway (which may stimulate tumor growth); BRAF inhibition inhibits tumor cell growth. The combination of encorafenib and binimetinib allows for greater antitumor activity in BRAF V600 mutant cell lines; in animal studies, the combination also delayed the emergence of resistance in BRAF V600E mutant cells compared to either drug alone. In BRAF-mutant colorectal cancer, EGFR-mediated MAPK pathway activation is a resistance mechanism to BRAF inhibitors; the combination of a BRAF inhibitor and anti-EGFR agents has been shown to overcome this resistance mechanism (in nonclinical models). The combination of encorafenib and cetuximab had an anti-tumor effect greater than either agent alone (in an animal model)

藥師小叮嚀

1. 每日一次，隨餐或不隨餐服用皆可。

2. 食物交互作用 : 與葡萄柚或葡萄柚汁共同給藥可能會增encorafenib的濃度。 避免使用葡萄柚或葡萄柚汁。

3. 如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。

4. 定期進行眼科評估並檢查新的或惡化的視力障礙。

5. 監測發燒反應和感染症狀；包括：葡萄膜炎症狀（例如，眼痛、畏光、視力改變）。

6. 皮膚毒性（包括嚴重的皮膚不良反應）和非皮膚惡性腫瘤的症狀。

7. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後（女性 2 週），避孕藥可能無效。應採有效避孕措施並避免哺乳。

8. 使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。

9. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。

10. 臨床監測項目:葡萄膜炎症狀（例如，眼痛、畏光、視力改變）、皮膚不良反應和非皮膚惡性腫瘤的症狀、肝腎功能、電解質。