Bevacizumab (Avastin) 100mg/vial 癌思停注射劑

常見適應症 (藥物於2004年FDA允許上市)

1. 子宮頸癌 : 治療持續性、復發性或轉移性宮頸癌（15 mg/kg every 3 weeks聯合paclitaxel , cisplatin or topotecan)。

2. 轉移性結直腸癌 : 轉移性結直腸癌 (CRC) 的一線或二線治療（與fluorouracil-based 化療聯合）；轉移性結直腸癌的二線治療（5 mg/kg every 2 weeks與fluoropyrimidine-irinotecan- or fluoropyrimidine-oxaliplatin-based 化療聯合）。不適用於結腸癌的輔助治療。

3. 膠質母細胞瘤：成人復發性膠質母細胞瘤的治療單一用藥10 mg/kg every 2 weeks。

4. 肝細胞癌：治療既往未接受過全身治療的病人的不可切除或轉移性肝細胞癌（15 mg/kg once every 3 weeks與 atezolizumab 聯用）。

5. 非鱗狀非小細胞肺癌：不可切除的、局部晚期、復發性或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療（15 mg/kg every 3 weeks與carboplatin and paclitaxel聯合）。

6. 卵巢（上皮）、輸卵管或原發性腹膜癌：初始手術切除後治療 III 期或 IV 期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌（15 mg/kg every 3 weeks聯合 carboplatin and paclitaxel, 隨後單一使用 bevacizumab)。

7. 治療接受不超過 2 個化療方案的病人的鉑金耐藥復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌（15 mg/kg every 3 weeks聯合paclitaxel, doxorubicin [liposomal], 或 topotecan ）。

8. 治療對鉑金有效復發上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌（15 mg/kg every 3 weeks聯合carboplatin and paclitaxel 或與 carboplatin and gemcitabine，隨後單一藥物bevacizumab。

作用機轉

標靶藥物。為一種單株抗體，和血管內皮生長因子結合，阻止腫瘤的微血管形成，以延緩腫瘤的生長。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：輕度致吐 (低於10% 的病人會發生嘔吐)。

• 骨髓抑制程度：輕度抑制。白血球減少(37%)、血小板減少(5%)。淋巴細胞減少（12%；3/4 級：6%）、嗜中性顆粒球減少症（12%）、肺出血（4% - 31%）。血球或血小板減少症大部份來自併用的化療藥物。

注意事項及常見副作用

1. 心臟血管方面：高血壓(8-34%；3/4級: 5-18% )、靜脈栓塞( 3/4級: 5-11%)、動脈栓塞(6%；3/4級:3%)、鬱血性心衰竭(2%)、左心室搏出分率降低(10%)。請進行血壓監測，每人血壓變化程度不一。如果血壓太高，可能需要服用降血壓藥物。

2. 皮膚方面：剝落性皮膚炎、乾皮病、尋常痤瘡（1%）、蜂窩性組織炎（3/4級：3%）、掉髮(6-32%)、影響傷口癒合(3-15%)、皮疹(1-10%)。

3. 代謝及內分泌方面：高血糖（26%）、低白蛋白血症（16%）、低鎂血症（24%）、低鈉血症（19%）、卵巢功能衰竭（34%）、體重減輕（20%至21%）、脫水（3/ 4級: 4%)，低鉀血症（3/4 級：7%）。

4. 胃腸方面： 腹痛（3/4 級：8% - 12%）、食慾下降（34% - 36%）、腹瀉（21% - 40%）、味覺障礙、噁心（53%- 72%）、口腔炎（15 %～25%）、便秘（3/4級：4%）、膽管瘺（≤2%）、胃炎（1%）、胃食管反流病（2%）、胃腸廔管（≤2%）、胃腸道穿孔（≤3%）、牙齦出血（4%～7%）、牙齦痛（1%）、牙齦炎（2%）、痔瘡（8%）、口腔黏膜潰瘍（2%）、直腸瘺（6%） , 直腸疼痛 (6%), 氣管食管廔管 (≤2%)。 如有解黑便，速就醫。

5. 免疫系統：感染(3-10%)、牙膿腫（2%）、輸注反應（<3%，例如：高血壓、胸痛、頭痛）。通常輸注速度放慢，皆可獲得改善。

6. 泌尿生殖系統：盆腔痛（14%）、蛋白尿（10%～20%）、尿路感染（22%）、膀胱廔管（≤2%）、陰道廔管（≤2%）

7. 骨骼肌肉方面：關節痛（28% - 41%）、背痛（12%- 21%）、四肢痛（19% - 25%）、肌痛（19%）疼痛（3/4 級：8%）、虛弱（3/4 年級：10%）可使用普拿疼等止痛藥來減緩疼痛。

8. 神經系統：焦慮（17%）、頭暈（23%）、構音障礙（8%~12%）、疲勞（33%~82%）、頭痛（22%~49%）、失眠（21%）、肌無力（ 13% 到 15%），聲音障礙（5% - 13%）

9. 腎臟方面： 蛋白尿(4-36%；3/4級<7%)，平均發生於給藥後半年，恢復時間也需半年。腎病症候群(0.5%)、尿路感染(22%；3/4級: 8%)。需驗尿追蹤。

10. 呼吸系統：上呼吸道感染(40-47%)、鼻出血(17-35%)、呼吸困難(25%)、咳血(2-31%)、聲音改變(6-9%)、口咽痛 (16%)、鼻竇炎 (15%) 氣管肋膜瘻管 (≤2%)。高機率的肺出血、咳血通常與肺癌本身有關。

11. 血液方面：出血(40%，3/4級<7%)、深部靜脈栓塞(9%)。腫瘤越大，造成出血的機會就越高，但無法預防。

12. 眼科：淚道疾病、視力模糊 (2%)

13. 輸液相關反應 : 3%；嚴重輸液相關反應：<1%，包括高血壓危象）

14. 其他：術後傷口併發症（5% 至 15%）瘻管（≤2%）

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全者劑量調整：製造商沒有明確標示劑量調整

• 肝功能不全劑量調整：製造商沒有明確標示劑量調整

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 胃腸道穿孔/瘻管：曾發生嚴重的、有時是致命的胃腸道穿孔。胃腸道穿孔發生率與過去骨盆腔放療史有關。大多數胃腸道穿孔病例發生在第一次bevacizumab給藥的 50 天內。穿孔可能因腹內膿腫、瘻管形成和/或造口而復雜化。接受bevacizumab的病人（與接受化療的病人相比）發生嚴重瘻管（包括氣管食管、支氣管胸膜、膽道、陰道、腎和膀胱）的發生率較高，其中子宮頸癌病人的發生率最高。大多數瘻管發生在第一次bevacizumab給藥的 6 個月內。發生胃腸道陰道瘻管的病人也可能有腸阻塞，需要手術介入和改道造口術。對於卵巢癌病人腫瘤有侵入直腸乙狀結腸（用盆腔鏡檢查）或腸道（CT 掃描）證據或有腸道阻塞，要避免使用bevacizumab。

• 心臟衰竭：在美國心臟協會 (AHA)聲明bevacizumab 可能會導致可逆的直接心肌毒性或加劇潛在的心肌功能障礙（程度：中/重度）（AHA）。bevacizumab不適合與anthracycline類化療藥物聯合使用。與單獨接受化療的病人相比，接受bevacizumab聯合化療的病人發生 ≥ 3 級左心室功能不全的發生率更高（1% 對 0.6%）。在既往接受anthracycline類藥物治療的病人中，接受bevacizumab聯合化療的病人的心臟衰竭 (HF) 發生率高於僅接受化療的病人（4% 對 0.6%）。在先前未經治療的血液癌症病人中，接受bevacizumab聯合anthracycline環類化療的病人發生心臟衰竭發生率和左心室射出分率 (LVEF) 下降增加（與僅接受anthracycline類化療的病人相比）。與單獨接受化療的病人相比，接受bevacizumab聯合化療的病人的 LVEF 下降（從基準值）≥20% 或從基準值下降 10% 至 <50% 的病人比例更高（10% 比 5%）。大多數病人在首次服用bevacizumab後 1 至 6 個月內出現左心室功能或心臟衰竭；近三分之二的病人的心臟衰竭可獲得恢復。

副作用

處理

• 出血：Bevacizumab可能導致兩種不同的出血模式：輕微出血（通常為 1 級出血）或嚴重出血（可能是致命的）。與僅接受化療的病人相比，同時 接受Bevacizumab治療的病人發生嚴重或致命的出血（包括咳血、胃腸道出血、吐血、中樞神經系統出血、流鼻血和陰道出血）的頻率高達 5 倍。在整個臨床研究中，一小部分接受Bevacizumab的病人發生了 3、4 或 5 級出血事件。在接受Bevacizumab聯合化療治療鱗狀細胞非小細胞肺癌 (NSCLC) 以及一小部分非小細胞肺癌的病人中，鱗狀非小細胞肺癌有近三分之一報告了嚴重或致命的肺出血；而單獨接受化療的病人則沒有發生出血病例。鱗狀細胞肺癌不適用Bevacizumab，易造成出血。

• Bevacizumab可能導致和/或加重高血壓。接受Bevacizumab的病人（與單獨接受化療的病人相比）發生嚴重高血壓的發生率更高。

• 輸注反應：第一次輸液時可能發生輸注反應（例如，高血壓、高血壓危象 [與神經系統症狀相關]、喘息、氧飽和度下降、超敏反應 [3 級]、胸痛、寒戰、頭痛、出汗）（不常見） );嚴重的反應很少見。

• 蛋白尿/腎病症候群：Bevacizumab 與蛋白尿的發生率和嚴重程度增加有關。臨床研究中曾出現 3 級（尿試紙 4+ 或 >3.5 g 蛋白/24 小時）和 4 級（腎病症候群）蛋白尿。在一項研究中，所有級別蛋白尿的總發生率為 20%。開始使用Bevacizumab後，蛋白尿的中位發生時間為 5.6 個月（範圍：0.5 至 37 個月），情況緩解的時間中位數為6 個月。追蹤 11.2 個月後，40% 的患者蛋白尿仍未解決，近三分之一的病人需要停用Bevacizumab。一項匯總分析發現，接受Bevacizumab聯合化療的病人中有 5% 出現 2 至 4 級蛋白尿（尿試紙 2+ 或 >1 g 蛋白/24 小時或腎病症候群），並在近四分之三的病人會恢復； 其中有42% 的病人重新開始使用Bevacizumab，但近一半重新開始使用Bevacizumab的病人出現 2 至 4 級蛋白尿。接受Bevacizumab的病人很少發生腎病症候群，但有時會導致致命。在某些情況下，蛋白尿病人的腎切片結果與血栓性微血管病一致。一項比較Bevacizumab聯合化療與單獨化療的大型回顧性分析發現，接受Bevacizumab治療的病人血清肌酐升高率較高（基準值的 1.5 至 1.9 倍）；大約三分之一接受Bevacizumab治療的病人的血清肌酐沒有恢復到基準值。尿蛋白/肌酐比值似乎與 24 小時尿蛋白無關。

• 血栓栓塞：當與化療聯合使用時， Bevacizumab 會增加動脈血栓事件 (arterial thromboembolic events, ATE) 的發生率，包括腦梗塞、中風、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、心絞痛和其他 ATE。 ATE 的最高發生率發生在膠質母細胞瘤病人。 ATE、糖尿病或≥65 歲的病史可能存在更大的風險。儘管癌症病人已經有發生靜脈血栓栓塞 (VTE) 的風險，但對 15 項對照試驗的薈萃分析表明，接受Bevacizumab發生 VTE 的風險增加。與僅接受化療的病人相較，接受Bevacizumab聯合化療的病人發生 3 級或更高級別 VTE 的發生率更高。

• 傷口癒合併發症：在一項對照研究中，在大手術後 28 天內未給 Bevacizumab，在轉移性結直腸癌病人術前接受 Bevacizumab治療發生傷口癒合併發症（包括嚴重/致命併發症）比術前沒有接受Bevacizumab的發生率較高。在復發膠質母細胞瘤病人的一項對照臨床研究中，與未接受Bevacizumab治療的病人相較，接受Bevacizumab治療的病人傷口癒合併發症發生率更高。在對中心靜脈通路放置的回顧性審查中，放置和Bevacizumab給藥間隔 <14 天時，觀察到傷口裂開的風險更大。如果可能，等Bevacizumab停用後至少 6 至 8 週進行大型外科手術可能更合適。

• 可逆性後腦部白質病變症候群

• 眼睛不良事件：玻璃體內給藥已報告因眼內炎引起的嚴重眼部感染和視力喪失。已有報告細菌性眼內炎、裂孔性與牽引性視網膜剝離、葡萄膜炎和玻璃體出血的病例。

• 頜骨壞死：根據美國頜面外科醫師協會 (AAOMS) 的一份立場文件，與藥物相關的頜骨壞死 (MRONJ) 與雙膦酸鹽和 denosumab以及抗血管生成劑（例如、 bevacizumab, sunitinib）用於治療骨質疏鬆症或惡性腫瘤。抗血管生成劑與抗再吸收劑同時使用時，會增加頜骨壞死 (ONJ) 的風險。 MRONJ 的其他危險因素包括牙槽手術（如拔牙、植牙）、先前存在的發炎症性牙病和伴隨的皮質類固醇使用。 AAOMS 建議，如果醫學上允許，應延遲開始抗血管生成藥物用於癌症治療，直到獲得最佳牙齒健康（如果需要拔牙，抗血管生成治療應延遲到拔牙部位已黏膜化或充分骨癒合後）。一旦開始針對腫瘤疾病的抗血管生成治療，應避免涉及直接骨損傷和植牙的手術。在治療期間發生 ONJ 的病人應接受口腔外科醫生的護理（AAOMS [Ruggiero 2014]）。

藥物交互作用

• 藥物的相互作用：存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。

臨床監測項目

1. 監測蛋白尿/腎病症候群（通過尿液試紙分析）；對讀數≥2+ 的病人收集 24 小時尿液。

2. 每 2 至 3 週監測一次血壓；如果在治療期間出現高血壓，則需更頻繁監測；如因bevacizumab引起的高血壓或惡化的高血壓而停藥也需繼續監測血壓。

3. 在治療開始後 6 個月內評估靜脈曲張（在肝細胞癌病人）。使用前評估妊娠狀態（對具有生殖潛力的女性）。

4. 密切監測輸注反應的症狀。

5. 監測胃腸道穿孔或瘻管（包括腹痛、便秘、嘔吐和發熱）、出血（包括流鼻血、咳血、胃腸道和/或中樞神經系統出血）、

6. 可逆性後腦部白質病變症候群、血栓栓塞（動脈和靜脈）的症狀

7. 傷口癒合併發症和/或心臟衰竭。監控醫囑遵從性。

8. 治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

9. 年齡相關性黃斑變性（非仿單標示使用）：監測眼內壓 (IOP)。玻璃體內給藥後~4週的複診需檢查（包括視力、Amsler網格和立體生物顯微鏡眼底檢查）；然後定期進行生物顯微鏡眼底檢查。監測單眼近視；監測感染性眼內炎的症狀（例如，眼睛疼痛/不適、眼睛發紅惡化、視力模糊/下降、光敏感度增加、飛蚊症增加）、視網膜脫離和視力下降。

10. 糖尿病黃斑水腫（非仿單標示使用）：監測視力、測量黃斑中心視網膜厚度和眼壓；監測感染性眼內炎、白內障和視網膜脫離的症狀 。

11. 遺傳性出血性毛細血管擴張症（非仿單標示使用）：初始治療前以及首次給藥後 3 個月和 6 個月時的心輸出量測量值和肝臟放射學反應（通過超音波和肝臟 CT 檢查）（Dupuis-Girod 2012）。

機轉

Bevacizumab是一種重組人源化單株抗體，可結合且中和血管內皮生長因子 (VEGF)，防止其與內皮受體 Flt-1 和 KDR 結合。 VEGF 結合啟動血管生成（內皮增生和新血管的形成）。抑制微血管生長會阻礙所有組織（包括癌組織）的生長。

藥師小叮嚀

1. 請進行血壓監測，每人血壓變化程度不一。如果血壓太高，可能需要服用降血壓藥物。

2. 請觀察是否有出血，解黑便的情形。

3. 請注意藥物輸注過敏反應。

4. 如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。

5. 每次複診需驗尿中是否有蛋白尿。

6. 監測胃腸道穿孔或瘻管（包括腹痛、便秘、嘔吐和發熱）、出血（包括流鼻血、咳血、胃腸道和/或中樞神經系統出血）、

7. 如有癲癇發作、頭痛、意識改變、視覺干擾，請告知醫師。

8. 如有胸悶、腿部紅腫熱痛，請盡快就醫。

9. 如有傷口，請監測傷口癒合。

10. 如果有疲倦、走路喘等症狀。請告知醫護人員。

11. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於用藥期間至停藥後（女性6個月）應採有效避孕措施並避免哺乳。

12. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。

13. 臨床監測項目: 監測蛋白尿(通過尿液試紙分析）、量血壓、腎功能、定期監測心電圖和電解質。