Everolimus (Afinitor ) 癌伏妥錠 5mg/tab 專業版

常見適應症 (藥物於2009年FDA允許上市)

Everolimus 是一種口服每日一次的 mTOR 抑制劑，適用於治療晚期 HR+、HER2- 乳腺癌病人； 胰腺來源的進行性神經內分泌腫瘤（PNET）； 胃腸道（GI）或肺源性進行性神經內分泌腫瘤（NET）； 晚期腎細胞癌； 腦室管膜下巨細胞星狀瘤 (SEGA) 和與結節性硬化症相關的腎血管平滑肌脂肪瘤( renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis)。

US FDA 適應症	試驗設計/適用病人	試驗結果	用法劑量
first treatment for patients with advanced kidney cancer (mRCC) after failure of either sunitinib or sorafenib (The RECORD-1 Study) FDA (2009)	Phase 3 trial (randomized double-blind (2:1) Pts (N = 416) everolimus 10 mg/d (n = 277) vs placebo (n = 139) plus best supportive care. Cancer . 2010 Sep 15;116(18):4256-65.	mPFS : 4.9 months (everolimus) vs 1.9 months (placebo) (P < .001) ADR : infections (all types, 10%), dyspnea (7%), and fatigue (5%). m OS : 14.8 months (everolimus) vs 14.4 months (placebo) ( P = .162), with 80% of patients in the placebo arm crossed over to everolimus. The survival corrected for crossover was 1.9-fold longer with everolimus compared with placebo only. Independent prognostic factors for shorter OS : low performance status, high corrected calcium, low hemoglobin, and prior sunitinib (P < .01).	everolimus 10 mg/d
Postmenopausal women with advanced hormone receptor (+), HER2 (-) breast cancer in combination with exemestane, after failure of treatment with letrozole or anastrozole. (FDA:2012)	Phase 3 trial, 724 pts, median age: 62 years, 56% had visceral involvement, and 84% had hormone-sensitive disease. Previous therapy included letrozole or anastrozole (100%), tamoxifen (48%), fulvestrant (16%), and chemotherapy (68%). NEJM 2012 Feb 9;366(6):520-9. OLERO-2 ClinicalTrials	mPFS: 10.6 months ( everolimus plus exemestane ) vs 4.1 months with placebo plus exemestane,. P<0.001). ADR: stomatitis (8% ), anemia , dyspnea (4% ), hyperglycemia (4% ), fatigue (4% ), and pneumonitis (3% ).	Everolimus or matching placebo (at a dose of 10 mg daily), in conjunction with exemestane (25 mg qd

* mPFS: median progression free survival; ORR: Objective response rate; DOR: duration of response, CR : complete response, MDR : The median duration of response, DC : Disease control OS :overall survival, mOS : median Survival

作用機轉

標靶藥物。抑制mTOR蛋白，使腫瘤細胞的生長、代謝與血管增生受到抑制，進而減緩腫瘤細胞的生長。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：低度致吐(有10-30%的病人會發生嘔吐)。

• 抑制血球生長程度：貧血（41% - 92%；3/4 級：≤15%）、白血球減少（37% - 49%；3/4 級：2%）、淋巴細胞減少（20% - 66%，3 級/ 4：1% 至 18%），嗜中性球減少（14% 至 46%，3/4 級：≤9%），部分凝血活酶時間(PTT)延長（63% - 72%；3/4 級：3%），凝血酶原時間(PT)延長(40%)，血小板減少 (19% 至 45%；3/4 級：≤3%)。

注意事項及常見副作用

1. 因免疫力降低，可能增加感染的危險。

2. 通常白血球會在給藥後降低，如果有任何感染的症狀如發燒，打顫，咳嗽，喉嚨痛等，請盡速就醫。也會造成血小板減少及貧血的現象，要注意身上是否有小紫斑，或小出血點。可能會較容易感到疲勞。

3. 心臟血管系統：胸痛(5%)、高血壓(4%)、心搏過速(3%)、心衰竭(1%)、水腫(25%)。

4. 皮膚系統：尋常痤瘡（10% - 22%）、指甲疾病（5% - 22%）、皮膚瘙癢（12% - 21%）、皮疹（21% - 59%）、乾皮病（13%）。

5. 代謝及內分泌系統：閉經（15% - 17%）、血清碳酸氫鹽減少（56%）、血清纖維蛋白原減少（8% - 38%）、高膽固醇血症（66% - 85%）、高血糖症（13% - 75%）、高甘油三酯血症（27% - 73%）、低白蛋白血症（13% - 18%）、低鈣血症（37%）、低鉀血症（23% - 27%）、低磷血症（9% -49%）。糖尿病（10%；新發：<1%），糖尿病惡化（2%），大量月經出血（6% -10%），促卵泡激素增加（3%），黃體生成增加激素（1% - 4%）、月經疾病（6% -10%）、卵巢囊腫（3%）需定期抽血檢查。

6. 胃腸道系統：胃腸道：腹痛（5% - 36%）、厭食（25%）、便秘（10% - 14%）、食慾下降（6% - 30%）、腹瀉（14% - 50%）、味覺障礙（5%- 19%）、腸胃炎（10% - 12%）、噁心（8% - 26%）、口腔炎（44- 78%；3/4 級：4% - 9%）、嘔吐（15%- 29%） ), 體重減輕 (5%- 28%), 口乾症 (8%)。

7. 肝臟系統：血清丙氨酸氨基轉氨酶升高（GPT, 18% - 48%），ALP血清鹼性磷酸酶升高（32% 至 74%），血清天冬氨酸氨基轉移酶升高（GOT, 23%- 57%）

8. 免疫系統：感染(37%-58%）

9. 骨骼肌肉系統：關節痛（13% - 15%）、虛弱（23% - 33%）、背痛（15%）、肢體疼痛（8% 至 14%）、肌痛（11%）。

10. 神經系統：攻擊性行為（≤21%）、焦慮（≤21%）、行為問題（≤21%；包括異常行為、激動、強迫症狀、驚恐發作）、頭暈（7%至12%）、疲勞（ 14% 至 45%)、頭痛 (≤30%)、失眠 (6% - 14%)、不適 (≤45%)、偏頭痛。

11. 腎臟系統：排尿困難(11%)、血尿(12%)、蛋白尿(1-10%)、腎衰竭(3%)、腎功能指數升高(50%)。

12. 呼吸系統：呼吸系統：咳嗽（20% - 30%；包括咳痰）、呼吸困難（20%- 24%；包括:運動性呼吸困難）、鼻出血（5% 至 22%）、鼻咽炎（≤25%）、口咽痛（11% )、肺炎（6% - 19%）、肺炎（1%- 17%；包括間質性肺炎、肺泡出血、肺泡炎、肺纖維化、肺浸潤、肺毒性、限制性肺病）、呼吸道感染（ 31%)、鼻炎(≤25%)、上呼吸道感染(≤25%)。

13. 泌尿生殖系統：月經不調（10% - 11%）、蛋白尿（2%- 18%）、尿路感染（9% - 31%）異常子宮出血（6%）、無精症、痛經（6%）、陰道出血（8%）。

14. 其他：發燒（20% 到 31%)。

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全：成人

  • 無需調整劑量。

• 肝功能不全：成人

  • 輕度損害（Child-Pugh A級）：降低劑量至每天7.5毫克。 密切監測毒性； 可能需要降至5毫克。

  • 中度損害（Child-Pugh B級）：降低劑量至每天5毫克。 密切監測毒性； 可能需要降至2.5毫克。

  • 嚴重損害（Child-Pugh C級）：避免使用。

• 副作用劑量調整原則

副作用級數	處理
非感染性肺炎： X-光改變建議是非感染性肺炎，但無臨床症狀。無需調整劑量；繼續治療並適當監測。	2 級：中斷治療直至症狀改善至 0 級或 1 級。以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。在臨床症狀消失之前，可能需要使用皮質類固醇。如果毒性劑量在 4 週內未解決/或改善至 1 級，則永久停藥。 3 級：中斷治療直至症狀改善至 0 級或 1 級。以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。在臨床症狀消失之前，可能需要使用皮質類固醇。如果毒性在 3 級再次出現，則永久停止治療。 4級：永久停止治療。在臨床症狀消失之前，可能需要使用皮質類固醇。
非血液學毒性（不包括肺炎、口腔炎或代謝毒性）	2級：如果毒性變得無法忍受，暫時中斷治療直至改善至0級或1級，並以相同劑量重新開始；如果毒性在 2 級再次出現，暫時中斷治療直到改善到 0 級或 1 級，然後以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。 3級：暫時中斷治療直至改善至0級或1級；考慮以先前劑量的 50% 重新開始治療；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。如果毒性在 3 級再次出現，則永久停止治療。 4級：永久停止治療。
手術劑量調整	計劃手術前≥1週暫時停用everolimus； 大手術後直到傷口充分癒合之前，請勿重新開始治療≥2週。

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 血管性水腫：Everolimus與血管性水腫的發生有關。與其他已知會引起血管性水腫的藥物（例如，ACE 抑制劑）同時使用可能會增加風險。如果發生血管性水腫，請永久停藥。

副作用

處理 血管性水腫

• 永久停用。

• 骨髓抑制：已報告Hb、嗜中性白血球、血小板和淋巴細胞減少，包括 3 級和 4 級事件。給藥前的基礎血細胞計數，治療第一年每 6 個月監測一次，之後每年監測一次。根據嚴重程度暫停或永久停止治療。

副作用	處理
血小板減少症	2級（血小板≥50,000至<75,000/mm3）：暫時中斷治療直至改善至0級或1級；以相同劑量重新開始。 3級（血小板≥25,000至<50,000/mm3）：暫時中斷治療直至改善至0級或1級；以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。 4級（血小板<25,000/mm3）：暫時中斷治療直至改善至0級或1級；以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。
嗜中性血球減少症	3 級（ANC >500 至 <1,000/mm3）：暫時中斷治療，直至改善至 0、1 或 2 級；以相同劑量重新開始。 4 級（ANC <500/mm3）：暫時中斷治療直至改善至 0、1 或 2 級；以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。
嗜中性血球低下發燒	3級：暫時中斷治療，直至好轉至0級、1級或2級且無發熱；以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。 4級：永久停止治療。

• 水腫：可能出現全身水腫（包括周邊水腫和淋巴水腫）和局部積液（如心包積液、胸腔積液、腹水）。

• 移植器官血栓形成：在腎移植中使用會增加腎動脈和靜脈血栓形成的風險，通常在移植後的前 30 天內；可能導致移植器官失敗。

• 肝動脈血栓形成：mTOR 抑制劑與肝動脈血栓形成的增加有關，大多數病例報告在移植後 30 天內，通常會導致移植失敗或死亡。肝移植後 30 天前不要使用everolimus。

• 超敏反應：據報導有嚴重的超敏反應（過敏反應、呼吸困難、潮紅、胸痛和血管性水腫）。如果發生臨床上顯著的超敏反應，請永久停止使用。

副作用

處理

超敏反應（臨床嚴重）

• 永久停用everolimus。

• 感染：everolimus具有免疫抑制特性，可能導致感染率增加。everolimus可能使病人易患細菌、真菌、病毒或原蟲感染，包括機會性感染。移植病人的Polyoma virus毒感染可能是嚴重的和/或致命的。已在腎移植中觀察到Polyoma virus相關腎病（主要由 BK 病毒引起），這可能導致腎功能惡化和腎移植失敗的嚴重病例。 JC 病毒相關的進行性多發性白質腦病 (PML) 也可能與移植中使用everolimus 有關。如果有Polyoma virus或 PML 的證據，應考慮減少免疫抑制（考慮到排斥風險）。已發生局部和全身感染（包括肺炎、分枝桿菌感染、其他細菌感染、侵襲性真菌感染[例如aspergillosis, candidiasis, or Pneumocystis jirovecii pneumonia {PCP)和病毒感染 (例如乙型肝炎)再活化）。已報告 3 級和 4 級感染；一些感染是嚴重的（例如敗血症、感染性休克或導致多系統器官衰竭）或致命的。在 6 歲以下的病人中，嚴重感染的報告頻率較高。在開始everolimus治療之前，應完成對先前存在的侵襲性真菌感染的治療。監測感染的跡象和症狀。根據感染的嚴重程度暫停或永久停用everolimus。當需要同時使用皮質類固醇或其他免疫抑制劑時，進行 PCP 預防。實體器官移植中聯合免疫抑制劑治療應謹慎使用，因為存在過度免疫抑制的風險，可能導致感染易感性增加。建議對移植受者進行 PCP 的抗菌預防和巨細胞病毒 (CMV) 的預防。

副作用

處理

侵襲性全身真菌感染：

• 暫停或永久停止（根據感染的嚴重程度）。

• 惡性腫瘤：使用免疫抑制劑可能會導致惡性腫瘤，包括淋巴瘤和皮膚癌。風險與治療強度和治療持續時間有關。為了最大限度地降低患皮膚癌的風險，限制暴露在陽光和紫外線下；穿防護服，並使用有效的防曬霜。

• 代謝影響：已報告高血糖、高脂血症和高甘油三酯血症，包括 3 級和 4 級事件。較高的血清everolimus濃度與高脂血症風險增加有關。在治療開始前和之後每年監測空腹血糖和血脂情況。對同時服用影響血糖的藥物的病人進行更頻繁的監測。血糖升高很常見；可能會改變糖尿病病人的胰島素和/或口服降血糖要求。移植後使用everolimus會增加發生糖尿病的風險。通過適當的藥物治療進行管理（如果可能，在治療開始前優化血糖控制和血脂）。降血脂治療可能無法使血脂水平正常化。根據嚴重程度，代謝事件可能需要中斷或停止治療。

副作用

處理

代謝毒性（如高血糖、血脂異常）：

• 3 級：暫時中斷治療，直至症狀改善至 0、1 或 2 級；以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。

• 4級：永久停止治療。

• 粘膜炎/口腔炎：everolimus通常與口腔潰瘍、粘膜炎和口腔炎有關。口腔炎通常發生在前 8 週內。Dexamethasone 漱口有助於減少發生口腔黏膜炎。

副作用

處理

口腔炎（避免使用含有酒精、過氧化氫、碘或百里香衍生物的產品）：注意：建議使用漱口水和局部治療。開始everolimus 治療時，給予dexamethasone（0.5 mg/5 mL）無酒精口服漱口水（10 mL 漱口並吐出 4 次/天）可降低口腔炎的發病率和嚴重程度。

• 2級：中斷治療直至症狀改善至0級或1級；以相同的劑量重新開始。如果口腔炎在 2 級復發，中斷治療直至症狀改善至 0 級或 1 級；以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。

• 3級：中斷治療直至症狀改善至0級或1級；然後以先前劑量的 50% 重新開始；如果減少的劑量低於可用的最低劑量，則改為隔日給藥。

• 4級：永久停止治療。

藥物交互作用

存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。

臨床監測項目

• CBC白血球計數（基礎值，在治療的第一年每 6 個月一次，然後每年一次）

• 肝功能（基礎值和定期）

• 血清肌酐（基礎值和定期）、尿蛋白（基礎值和定期）和 BUN（基礎值和定期），每 6 個月監測有腎功能衰竭其他危險因素的病人的腎功能

• 空腹血糖（非糖尿病人的基礎值和每年一次，糖尿病患者需更頻繁）、HbA1c 和血脂（基礎值和此後每年一次）。

• 評估妊娠狀態（在可能懷孕病人開始治療之前）。

• 監測感染、非感染性肺炎、口腔炎或繼發性惡性腫瘤的症狀。

• 監測藥物依從性。

機轉

Everolimus是 macrolide類免疫抑制劑，作用於 mechanistic target of rapamycin,(mTOR) 靶點，具有抗細胞增生和抗血管生成特性，還可以減少血管平滑肌脂肪瘤體積。 通過與細胞內蛋白 FK 結合蛋白 12 (FKBP-12) 結合成複合物，抑制 mTOR serine-threonine激酶活性，從而減少蛋白質合成和細胞增殖。 還通過抑制血管內皮生長因子 (VEGF) 和缺氧誘導因子 (HIF-1) 的表達來減少血管生成。 由於 TSC 相關腎血管平滑肌脂肪瘤中 mTOR 活性不受調節，可能會發生血管平滑肌脂肪瘤；Everolimus可減少脂肪瘤體積。

Everolimus. Nat Rev Drug Discov 8, 535–536 (2009)

藥師小叮嚀

1. 若呼吸道方面副作用出現或惡化時，應盡速與醫院聯絡。

2. 非感染性肺炎 (14％)，有嚴重和致命的報告。症狀包括缺氧，胸腔積液，咳嗽或呼吸困難。如有任何新的或惡化的呼吸道症狀，請馬上通知醫師。病人如有肺部X的變化，但是沒有症狀的非感染性肺炎，不需改變劑量，續用。如果中度至重度症狀，則考慮中斷治療，直到症狀改善。皮質類固醇，可用。重新開始使用，可先依病人反應，以每日5mg開始。

3. 進出公共場合，需戴口罩。避免與有感染的病人接觸，以減少感染的風險。

4. Everolimus 引起的免疫抑制可能會使患者易有細菌，真菌，病毒或原蟲感染，包括伺機性感染。 B型肝炎活化。預先已存在的感染要先處理，再開始everolimus 治療。

5. 施打疫苗可能不太有效，會削弱免疫反應，不能施打活菌疫苗。

6. 傷口不易癒合。

7. 與CYP3A4的或P-glycoprotein存有高潛在性藥物相互作用，不要與cyclosporin、葡萄柚汁、verapmil併用。

8. 建議育齡婦女於使用 AFINITOR 期間應採取適當之避孕措施並應持續至療程結束後 8 週 。

9. 定期監測CBC白血球計數、 肝功能（基礎值和定期）； 血清肌酐（基礎值和定期）、尿蛋白（基礎值和定期）和 BUN（基礎值和定期），每 6 個月監測有腎功能衰竭其他危險因素的病人的腎功能； 空腹血糖（非糖尿病人的基礎值和每年一次，糖尿病患者需更頻繁）、HbA1c 和血脂（基礎值和此後每年一次）。

• 為什麼會發生口腔黏膜炎？ 抗癌藥物快速破壞生長細胞，導致口腔或口咽部位的黏膜發炎及潰瘍損傷。

• 照護方式：

1. 不菸、不酒、不辣、不酸、不燙等食物，可吃軟質

2. 食物如布丁。

3. 可使用軟毛小頭牙刷、海棉棒，禁止使用電動牙刷。

4. 至少三餐飯後及睡前 (禁食者一天至少 3 次以上) 的口腔清潔。

5. 嚴重潰瘍處在牙齦周圍時建議移除假牙，血小板太低者禁止使用牙線。

6. 使用不含酒精溶液漱口，保持口腔潤濕。

• 特別叮嚀 (可預防或降低發生口腔黏膜炎的比例)： 返家後自行泡製漱口溶液： Dorison/Dexamethasone 4mg 1 顆溶於 40cc (毫升) 的溫水。 一天漱口 4 次/每次 10cc/漱口 2 分鐘吐掉。 漱口完 1 小時內不要飲食。 開始服藥時便開始漱口，持續八周。