Cladribine (Leustatin) 祿斯得停注射劑 10mg/10ml.vial
發布日期：2022-06-03
目錄
常見適應症 (藥物於1993年FDA允許上市)
Cladribine（2-chlorodeoxyadenosine）是一種合成脫氧腺苷（嘌呤）類似物，被歸類為抗代謝物和抗嘧啶(pyrimidine )劑。 兩位科學家 Beutler 和 Carson 在 1980 年代在Scripps 研究機構發現並合成了這種化合物。他們偶然發現，腺苷脫氨酶 (ADA) 缺乏會導致 deoxynucleotides (脫氧核苷酸)在細胞中積聚，從而破壞 B 細胞。有了這些知識，他們假設它可以通過靶向 B 淋巴細胞來有效治療淋巴瘤和毛細胞白血病。他們隨後發現Cladribine對誘導毛細胞白血病的緩解非常有效。 1991年，強生公司在獲得FDA批准將Cladribine用於治療毛細胞白血病。 Beutler 博士與 Scripps 的神經學家 Sipe 博士合作，測試該藥物是否可治療侵襲性多發性硬化症(MS)。 Sipe、Beutler、Carson 和其他主要合作者假設Cladribine可以通過靶向 B 和 T 淋巴細胞亞群來治療 MS，作為選擇性免疫重建療法 (SIRT)。相對於其他導致長期免疫抑制的 MS 維持療法， Cladribine 可作為一種短期免疫抑制劑。
Trials to assess the efficacy of chemotherapy + rituximab in patients with classic hairy cell leukemia.
| Trial | Phase | Drugs | Disease Status | Patients | ORR (%) | CR (%) | MRD Free (%) | PFS (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ravandi et al. Blood. 2011;118:3818–3823. |
II | 2-CdA + R | Untreated Relapsed |
59 14 |
100 100 |
100 100 |
76 64 |
95 (5-year) 100 (5-year) |
Chihara et al. J. Clin. Oncol. 2020;38:1527–1538 |
II | 2-CdA + R vs. delayed |
Relapsed | 68 | 100 | 100 vs. 88 | 97 vs. 24 | 94 vs. 12 |
Burotto et al. Clin. Cancer Res. 2013;19:6313–6321 |
II | Benda + R | Relapsed | 12 | 100 | 50 vs. 67 | 67 vs. 100 | 31 months for patients in CR |
ORR, overall response rate; CR, complete remission; MRD, minimal residual disease; PFS, progression-free survival; 2-CdA, cladribine; R, rituximab; Benda, bendamustine.
作用機轉
為氯化嘌呤核苷類似物，藉由干擾DNA的合成使癌細胞死亡。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：低致吐風險（低於10%的病人會發生嘔吐）輕低中高
抑制血球生長程度：(重) 骨髓抑制（34%，可能延期發生）、嗜中性球減少發燒（47%）、嚴重貧血（37%）、嚴重嗜中性球減少（70%）、血小板減少症（12%）瘀傷、CD-4 細胞計數減少（治療後 4 至 6 個月出現最低點，並且可能持續 > 15 個月）、瘀點、紫斑。
注意事項及常見副作用
心臟血管 : 水腫、外周水腫、靜脈炎、心動過速
感染: 感染 (49%)、真菌感染 (6%)、帶狀皰疹 (4%)、病毒感染 (6%)。
神經系統 : 焦慮、寒顫、頭暈、疲勞、頭痛、失眠、不適、肌無力、疼痛、嚴重的神經毒性
胃腸道消化系統 : 腹痛、便秘、食慾下降、腹瀉、脹氣、噁心、嘔吐
肝臟系統 :通常發生在開始用藥的兩個月內，當發現自己有出現黃疸情況(皮膚、眼白變黃、深核色尿液等情況)，也請告知醫師。
骨骼肌肉系統 : 關節痛、虛弱、肌痛。可用普拿疼緩解。
呼吸系統 : 呼吸音異常、咳嗽、呼吸困難、囉音。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能調整
肌酸酐清除率(CrCl) CrCl 10 to 50 mL/minute ：75% 劑量
肌酸酐清除率(CrCl) CrCl <10 mL/minute: 50% 劑量.
Continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD): 50% 劑量.
肝功能不全
輕度(Child-Pugh class A)：不需要調整劑量。
中度(Child-Pugh class B, C)：不建議使用。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
毒性說明與劑量調整
| 副作用 | 處理 |
| 骨髓抑制：劑量與骨髓抑制有正相關（嗜中性球減少症、貧血症和血小板減少症）是常見的副作用，通常是可逆的。預先存在血液學或免疫學異常的病人以及在cladribine治療同時或之前接受影響血液學特徵的其他藥物的病人應慎用。在基礎值及治療期間和治療後需監測血球計數。 | 監測CBC, Hb, Plt |
| 肝毒性：在開始使用cladribine後數周至數月內報告了嚴重肝毒性或導致治療中斷。監測肝功能。如果出現無法解釋的肝酶升高或肝功能障礙症狀，包括腹痛、厭食、尿色深、疲勞、黃疸或無法解釋的噁心或嘔吐，應中斷或停止使用cladribine治療。 | 監測GOT/GPT, total bilirubin |
| 心臟毒性：已報告心臟毒性，包括危及生命的急性心肌衰竭伴隨心肌炎。 | |
| 發燒：治療伴有發熱（≥37.8°C），伴有或沒有嗜中性球減少症。 | 在治療的第一個月很常見。 |
| 進行性多發性腦白質病變 | (John Cunningham virus) 病毒引起的進行性多發性腦白質病變 (PML) 。症狀會在數天到數週內進展，包括身體一側漸進無力或四肢不協調、視力障礙和意識改變。在治療開始前可以有病人 MRI基礎值。在出現 PML 的第一個症狀時，進行診斷評估並停止治療。在出現症狀之前，MRI影像就可以有清楚變化。腦部 MRI 監測可能與 PML有一致性，並且可以早期診斷 PML |
| 神經毒性：據報導，連續輸注高劑量（核准劑量的 4 至 9 倍）會導致嚴重的劑量相關神經毒性（包括不可逆的癱瘓和四肢無力）；也可能在正常的劑量下發生（罕見）。 | 神經毒性可能會延遲，並可能表現為漸進式、不可逆的上肢和/或下肢運動無力；肌電圖和神經傳導的報告結果與脫髓鞘疾病一致。大劑量給藥後的神經毒性在治療開始後 35 至 84 天首次出現。 |
| 感染：已報告可能有嚴重且致命的感染（細菌、病毒和真菌）。由於嗜中性球減少和 T 細胞耗竭低下，應對活動性感染病人評估治療的風險與益處。如果淋巴細胞計數 <200 /mm3，則進行抗病毒預防。不建議在與免疫抑制或骨髓抑制治療同時給予clofarabine. | 帶B型肝病毒感染者需要預防給藥 |
藥物交互作用
Substrate of BCRP/ABCG2, P-glycoprotein/ABCB1 (minor);
存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。
臨床監測項目
監控醫囑遵從性。
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
血球計數具有不同（基礎值、治療期間和治療後；特別是治療後的前 4 至 8 週）、腎功能和肝功能、 骨髓切片檢查（在 CBC 正常化後，以確認治療反應）。
監測發燒、 神經毒性、感染、肝毒性、進行性多灶性白質腦病 (PML) 和腫瘤溶解症候群/症狀。
機轉
Cladribine 是一種嘌呤核苷類似物； 它是一種前驅藥，可通過磷酸化激活並轉化為活性部分Cd-ATP。這種活性形式會結合到 DNA 中，造成DNA 鏈斷裂並關閉 DNA合成和修復，這也導致nicotinamide adenine dinucleotide and adenosine triphosphate (ATP) 的消耗。 Cladribine是屬細胞週期非特異性化療藥。Cladribine對多發性硬化症 (MS) 的機制尚不清楚，但可能涉及對 B 和 T 淋巴細胞的細胞毒性作用，這是由於 DNA 合成關閉導致淋巴細胞耗竭變少。
2-CdA 通過有效的運輸系統進入細胞。Cladribine對 ADA 的脫氨作用具有抗性。高 DCK 與 5'-NT 的比率有利於形成 2-氯脫氧腺苷一磷酸 (2-CdAMP)、2-氯脫氧腺苷二磷酸 (2-CdADP) 和 2-氯脫氧腺苷三磷酸 (2-CdATP)。在分裂細胞中，2-CdATP 的積累會抑制 RNR 和 DNA 聚合酶 (DNAP)，從而阻止 DNA 合成並導致細胞死亡。在靜置細胞中，有 2 條獨特的途徑導致細胞凋亡。首先，Cladribine增加 DNA 鏈斷裂，激活聚（ADP-核糖）聚合酶 PARP，它會耗盡 NAD 和 ATP，導致細胞凋亡。其次，Cladribine改變線粒體膜，導致cytochrome c 易位至細胞質和凋亡誘導因子 (AIF) 易位至細胞核，這分別導致依依賴性半胱天冬酶和非依賴性細胞凋亡。低甲基化可能通過Cladribine抑制 S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAH) 發生，從而減少甲基供應池。
插圖Katya Kadyshevskaya
https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-246140
藥師小叮嚀
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
發燒：治療伴有發熱（≥37.8°C），伴有或沒有嗜中性球減少症，在治療的第一個月很常見。
婦女使用此藥時不可以哺乳，須等待至停藥10天後才可進行哺乳。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後6個月應採有效避孕措施並避免哺乳。
使用此藥降低血球的時間較長且強度很高，會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。請出門戴口罩與勤洗手直到血球恢復。
如果有腹痛、厭食、尿色深、疲勞、黃疸或無法解釋的噁心或嘔吐。請立即告知醫師。
已報告嚴重且可能致命的感染（細菌、病毒和真菌）。由於嗜中性球減少和 T 細胞耗竭變低，應小心感染風險。如發生皰疹，請告知醫護人員。
若發現有以下的症狀出現，請立即與您的醫師聯繫
過敏：蕁麻疹、臉或手發生紅或腫、喉嚨或嘴巴紅腫刺痛、胸口緊、呼吸困難
感染：發燒、畏寒、咳嗽、鼻水/鼻涕、喉嚨痛、小便疼痛、呼吸困難。
中樞神經異常：視力障礙、躁動、意識混亂、癲癇、昏迷痛、昏迷。
臨床監測項目: 血球計數（基礎值、治療期間和治療後；特別是治療後的前 4 至 8 週）、腎功能和肝功能、 骨髓切片檢查（在 CBC 正常化後，以確認治療反應）。