Imatinib (Glivec ® )基利克 100mg/tab

常見適應症 (藥物於2001年FDA允許上市)

• 慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)

• 併用化療治療費城染色體陽性急性淋巴性白血病(Ph+ ALL)

• 無法手術切除或轉移的惡性胃腸道基質瘤(GIST)

1. MCyR : major cytogenetic response, ≦35% of the cells in the bone marrow have the Philadelphia chromosome

2. CCyR: complete cytogenetic response, 0% of the cells in the bone marrow have the Philadelphia chromosome

3. CHR: complete hematologic response, leukocyte count <10×10⁹ /L, a platelet count of <450×10⁹ /L, <5% myelocytes plus metamyelocytes, no blasts or promyelocytes, no extramedullary involvement, and no signs of the accelerated phase or blast crisis of CML

4. NEL, No Evidence of Leukemia

5. RTC/PHR, Return of Chronic Phase/ Partial Hematologic Response

6. PCyR, Partial Cytogenetic Response

7. MMR, major molecular responses: 3-log reduction or a BCR-ABL1 (IS) = 0.1%

8. CMR, complete molecular responses : the PCR test does not find the BCR-ABL gene

9. DFS, disease-free survival

10. RFS, recurrence-free survival

• 其他臺灣核准適應症：

• 患有與血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重組相關之骨髓發育不全症候群(MDS)/骨髓增生性疾病(MPD)。

• 患有系統性肥大細胞增生症(SM)，限具FIP1L1-PDGFR基因變異且不具有c-Kit基因D816V突變。

• 嗜伊紅性白血球增加症候群(HES)與或慢性嗜伊紅性白血病(CEL)且有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重組。

• 患有無法手術切除、復發性或轉移性且有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重組之隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)

作用機轉

Imatinib(基利克，Glivec)是一種蛋白質酪胺酸激脢的抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，針對導致白血球異常增生之費城染色體BCR-ABL基因，阻止其持續發出錯誤訊息，抑制不正常白血球增生。

致吐性及骨髓方面副作用

1. 致吐性：中致吐風險 (即若未給止吐藥預防，有30%-90%的病人會發生嘔吐)。

2. 骨髓抑制程度：依藥品劑量與疾病而不同。出血(3-53%；3/4級≤19%)、嗜中性白血球減少(12-16%；3/4級3-48%)、貧血(25-80%；3/4級1-42%)、血小板減少(35%)、白血球減少(5-47%；3/4級2%)、白血球低下合併發燒(1-10%)。服藥期間，需要抽血監測血液數值。

注意事項及常見副作用

1. 心血管系統：水腫(14-86%)、胸痛(7-11%)。水腫通常是輕度。

2. 神經系統：頭痛(36%)、無力(15-21%)、頭暈(12-16%)、失眠(10-14%)、感覺異常(1-10%)。

3. 皮膚：皮疹(19-47%)、皮膚搔癢(8-26%)、盜汗(9-17%)、掉髮(7-15%)。如有皮膚變化，請告知醫護人員。

4. 消化系統：噁心(42-73%；3/4級16%)、腹痛(3-57%)、腹瀉(25-59%)、嘔吐(23-58%)、喪失食慾(≤36%)、消化不良(11-27%)、便秘(9-16%)、脹氣(≤25%)。

5. 代謝及內分泌系統：體重增加(5-32%)、低血鉀(6-13%)、高血糖( ≦ 10%)、低血鈣(≦6%)、低血磷。

6. 腎臟：腎功能指數升高(8-11%)、急性腎衰竭(0.1-1%)。

7. 肝膽系統：肝功能指數升高(3/4級2-7%)。抽血監測，停藥可恢復。

8. 神經肌肉和骨骼系統：頭暈(12-16%)、失眠(10-14%)、感覺異常(1-10%)、抽筋(16-62%)、關節痛(11-40%)、肌肉骨骼痛(21-49%)、肌肉痛(9-32%)、頭痛(36%)、無力(15-21%)。普拿疼可緩解骨骼關節不適

9. 眼科：眼眶周圍水腫(29%)、結膜炎(1-10%)、視力模糊(1-10%)。

10. 呼吸系統：咳嗽(11-27%)、鼻咽炎(10-31%)、呼吸困難(12-21%)、咽頭炎(10-15%)、肺炎(4-13%)、鼻竇炎(4-11%)。

11. 其他：疲倦(19-25%)、發燒(17-41%)。

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全：[肌酸酐清除率(CrCl )以Cockgroft gault公式計算]

• CrCl  40-59 mL/min：每日最大劑量為600毫克

• CrCl  20-39 mL/min：建議減低劑量至50%，每日最大劑量為400毫克

• CrCl  <20 mL/min：使用請注意，少數病人可使用每日100毫克

• 肝功能不全

• 輕中度: 無需調整。

• 重度: Reduce dose by 25%.

• 依據副作用調整

• Hematologic toxicity

• Hepatotoxicity

警告/注意事項與不良反應有關的處理

1. 骨髓抑制 (嗜中性白血球減少、貧血、血小板減少) ：發生於治療後幾週至幾個月內。(嗜中性白血球減少：2-3週；血小板低下：2-4週。) 常見於高劑量（> 750mg/day），治療慢性白血病加速期比慢性期發生機率高。若發生可減低劑量，或暫時停用imatinib，也可考慮給G-CSF。

2. 全血球計數、血小板監測。

• 應頻繁監測全血球計數，以瞭解骨髓毒性。

• 血小板減少： 請監測是否有出血症狀：皮膚瘀青、腸胃道出血(如：解黑便)、血尿等

3. 肝毒性：嚴重AST/ALT 或 bilirubin 升高，可能危及生命。在治療前、治療時每個月應監測肝功能（AST/ALT, bilirubin, ALP）。處理方法包括：降低 imatinib 劑量、暫時停藥（一個星期）或完全停藥（<0.5%）。肝功能檢查：治療前及治療後每月監測；若為中重度肝功能不全的病人，則最好每周監測。

4. 腫瘤溶解症候群(Tumor lysis syndrome, TLS) ：由於化學治療或腫瘤自發性引 起大量癌細胞快速分解，造成高尿酸、高血鉀、高血磷及低血鈣，進而可能造成嚴重的併發症，如急性腎臟衰竭、心律不整、癲癇，甚至死亡。

5. 心血管檢查：曾有心臟相關疾病、心衰竭、腎功能不全病史者，務必告知醫療人員。

6. 皮膚過敏反應：少數案例報告曾發生使用後出現嚴重皮膚不良反應，若出現發燒、皮疹、皮膚搔癢、淋巴腺腫大、喉嚨痛、結膜發紅等症狀，請先停藥並立即聯絡醫療人員。嚴重的皮膚反應：罕見，但表現不一。包括紅斑、紅皮病 (erythroderma)，脫皮性皮膚炎 (exfoliative dermatitis)、皮膚疹 (eruption )、色素沉著反應 (pigmentation reaction)，光敏感 (photosensitization)，出血性水泡疹(hemorrhagic blisters )、皮下脂肪或血管發炎。平均發生皮膚反應的時間約1-2個月之間，色素沉澱的發生可能更晚。皮膚切片可見到發炎細胞浸潤。皮膚反應也與劑量有關。處理方法包括停藥、減量、或外用皮質類固醇、抗組胺藥和免疫抑制劑。

7. 體液滯留、水腫：請定期監測體重，若體重快速增加，請立即告知醫療人員。有心衰竭、高血壓、肺部疾病之病人需特別注意。水腫：通常是輕至中度，最常見是眼眶或下肢，但也可能發生肋膜積水，腹水，肺水腫和體重迅速增加，但沒有表面水腫。嚴重或危及生命的水腫，如眼眶周邊、肌肉水腫、腦水腫則很少見。水腫可能與劑量有關（特別是劑量> 600 mg /day），也常見於中老年人和女性病人，可能是抑制血小板生長因子調節組織間液的壓力所致。發生時間可從數周內至數月後才發生。可使用利尿劑來緩解症狀或降低Imatinib 劑量。

8. 胃腸道不適：與水、食物併服得以減輕不適。

9. 腎功能不全：須於用藥前、治療期間定期監測腎功能指數。若為較高風險族群，如已知腎功能不全、糖尿病、高血壓、心衰竭之病人，請多留意。

藥物交互作用

• Substrate of CYP3A4 (major); Note: Assignment of Major/Minor substrate status based on clinically relevant drug interaction potential; Inhibits CYP2C8 (weak), CYP2D6 (moderate)

• Aprepitant: CYP3A4 Inhibitors (Moderate) may increase the serum concentration of Aprepitant. Risk X: Avoid combination

• 活性疫苗：盡量於治療期間前六週，直至治療後3個月，再接種活性疫苗。

• 存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。

• 葡萄柚汁：避免服用，會增加Imatinib的血中濃度。

臨床監測項目

• 全血球計數

• 治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

• 肝功能 (治療前測，之後每月監測; 中重度肝功能不全者需每周監測)

• 腎功能 (治療前測，之後定期監測)

• 血中電解質濃度(如鈣、磷、鉀、鈉等)

• 慢性骨髓性白血病 第6、12、18個月監測一次：骨髓血液染色體分析(Bone marrow cytogenetics)

• 在治療前對於有生殖能力的女性確認妊娠狀態。

• 監控體重、水腫/體液滯留。

• 甲狀腺功能：促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone 或 TSH)

• 已使用甲狀腺素治療：治療前測，之後每4周測一次，若劑量穩定則每2個月測一次

• 無使用甲狀腺素治療：治療前測，前4個月每4周測一次，之後每2-3個月測一次

• 皮膚症狀。

• 監控心臟症狀，尤其在有心臟疾病史之病人。必要使用心超音波檢查。

• 監測胃腸道症狀。

• 監控醫囑遵從性。

機轉

Imatinib inhibits Bcr-Abl tyrosine kinase, the constitutive abnormal gene product of the Philadelphia chromosome in chronic myeloid leukemia (CML). Inhibition of this enzyme blocks proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as in fresh leukemic cells in Philadelphia chromosome positive CML. Also inhibits tyrosine kinase for platelet-derived growth factor (PDGF), stem cell factor (SCF), c-Kit, and cellular events mediated by PDGF and SCF.

Ref.1. N Engl J Med 2003;348:994-1004.

藥師小叮嚀

1. 治療前，如有以下狀況，請於事先告知醫療人員

• 有服用成藥、草藥或維他命補充劑

• 有肝(如B肝)、心臟、腎、肺部相關之疾病史

• 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間應採有效避孕措施並避免哺乳。如必須服用此藥，則於第一孕期(~14週)結束後可經醫師評估後考慮給藥，但需小心監測。

• 婦女使用此藥時不可以哺乳，須等待至停藥1個月後才可進行哺乳。

• 施打疫苗史：如日本腦炎疫苗等。

2. 避免服用葡萄柚(汁)、柚子、文旦，可能會增 加imatinib藥物血中濃度。

3. 可能降低白血球數，導致免疫力降低，增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。如有發燒、寒顫、咳嗽、喉嚨痛或其他感染症狀，請立即就醫。

4. 可能造成血小板減少或貧血，容易導致凝血不易或疲勞，請盡量避免碰撞或受傷。如有異常出血或身上出現小紫斑，請立即告知醫療人員。

5. 若出現尿量減少，尿液顏色變深、血尿等症狀。請立即告知醫療人員。

6. 若出現胸痛，心律不整，水腫，體重快速增加。請立即告知醫療人員。

7. 食慾不佳時可採取少量多餐，多吃清淡、流質的食物。

8. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。

9. 臨床監測項目: 全血球計數、肝腎功能、電解質、體重。