Obinutuzumab (Gazyva)癌即瓦注射劑1000 mg/40 mL
發布日期：2022-08-11 更新日期：2026-02-28
目錄
Obinutuzumab：歷史發展與癌症治療中的角色
Obinutuzumab，商品名Gazyva（或歐洲的Gazyvaro），是一種由羅氏（Roche）/基因泰克（Genentech）開發的單株抗體，針對B細胞表面的CD20蛋白。開發Obinutuzumab的目標是創造一種比早期抗CD20抗體如Rituximab更有效的治療方法。主要是工程化Obinutuzumab以提高其療效，包括通過糖基工程改變Fc區域，增強其誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）的能力。
在癌症治療中的角色
Obinutuzumab在治療各種B細胞惡性腫瘤中扮演著重要角色，包括：
慢性淋巴細胞白血病（CLL）：與Chlorambucil聯合使用，Obinutuzumab顯示出比Rituximab方案更好的PFS和總生存期（OS）。
濾泡性淋巴瘤（FL）：Obinutuzumab與化療聯合使用，適用於先前未治療的FL，以及對初始治療有反應病人的維持治療。它為Rituximab耐藥或復發的病人提供了一種替代方案。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）：雖然主要用於CLL和FL，但正在進行的研究正在探討Obinutuzumab在DLBCL中的療效，特別是對標準治療反應不佳的病人。
作用機制
Obinutuzumab針對B細胞上的CD20抗原，通過多種機轉作用：
抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）：Obinutuzumab的糖基工程化Fc區域增強了其召喚免疫細胞，如自然殺手細胞（NK細胞）以摧毀目標B細胞的能力。
直接細胞死亡：Obinutuzumab與CD20結合可以通過凋亡途徑誘導直接細胞死亡。
補體依賴性細胞毒性（CDC）：雖然不如Rituximab顯著，但Obinutuzumab仍能激活補體系統以溶解B細胞。
Obinutuzumab在B細胞惡性腫瘤的治療中代表了一項重要進展，為CLL和FL病人提供了更好的療效和結果。
常見適應症 (藥物於2013年FDA允許上市)
慢性淋巴性白血病(Chronic lymphocytic leukemia)
與chlorambucil並用於未曾治療過的慢性淋巴性白血病。
FDA於2013年核准適應症
Pivotal trial: Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions
| US FDA適應症 |
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試驗結果 | 用法劑量 |
Treatment of previously untreated CLL in combination with chlorambucil NEJM 2014; 370:1101-10 |
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(obinutuzumab–chlorambucil or rituximab–chlorambucil) vs chlorambucil monotherapy (PFS 26.7 vs 11.1 months P<0.001); rituximab–chlorambucil vs. chlorambucil ( 16.3 vs 11.1 months, P<0.001) obinutuzumab–chlorambucil vs chlorambucil prolonged overall survival ( P=0.002) obinutuzumab–chlorambucil vs chlorambucil, CR (20.7% vs. 7.0%) ADR : Obinutuzumab/chlorambucil vs Rituximab- Chlorambucil infusion-related reactions (20% vs. 4%), neutropenia (33% vs. 28%) infection (12% vs. 14%) |
six 28-day cycles 1.Obinutuzumab IV 1000 mg on days 1, 8, and 15 of cycle 1 and on day 1 of cycles 2 -6 2.Rituximab 375 mg/kg IVF on D1 of cycle 1, then 500 mg/kg IVF on D1 of cycle 2~6 + chlorambucil. 3.Chlorambucil alone #Chlorambucil 0.5 mg/kg on D1 & D15 in each cycle. |
藥師解讀 : Obinutuzumab 是首項FDA核可上市的type II CD20單株抗體，CLL11試驗證實了其相較於rituximab能給予CLL病人維持更深更久的反應。雖然此試驗對照組中rituximab給予的劑量較低是被詬病的疑點，但先前研究以高劑量rituximab使用於FCR regimen的一線治療，顯示給予較高劑量並未帶來更好的療效。根據較新的兩項CLL試驗-ELEVATE-TE及CLL14，obinutuzumab並用TKI-abalabrutinib或venetoclax，皆已被證實有比並用chlorambucil更高的PFS比率，且兩項試驗於次族群分析上，皆顯示所有病人皆能得到較好的療效(包括del(17p)以及TP53突變的CLL病人)，故目前為NCCN建議的其一首選療法。
濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma)
未曾治療：於第二期大型腫瘤、第三期或第四期先與化療並用，達到部分緩解的病人接著進行單獨治療。
FDA於2017年核准適應症
Pivotal trial: Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma
| US FDA適應症 | 試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
Treatment of previously untreated stage II bulky, stage III, or stage IV follicular lymphoma in combination with chemotherapy, followed by obinutuzumab monotherapy in patients achieving at least a partial remission NEJM 2017; 377:1331-44 |
Pts : 601 pts in obinutuzumab- based and 601 pts in rituximab-based chemotherapy median follow-up 34.5 months (0-54.5) | 3-year PFS 80.0% (obinutuzumab) vs. 73.3% (rituximab) p= 0.001 RR: 88.5% vs. 86.9% AE of grade 3 to 5 were more frequent 74.6% vs. 67.8% As were serious AE 46.1% vs. 39.9% AE resulting in death were similar 4% vs. 3.4% infusion-related events 59.3% vs. 48.9%, p< 0.001 Death 5.8% vs. 7.7% |
obinutuzumab 1000 mg on days 1, 8, and 15 of cycle 1 and on day 1 of subsequent cycles total 6-8 cycles, depending on the chemo- therapy regimen Pts with CR or PR at the end of induction therapy received maintenance treatment ( 1000 mg of obinutuzumab Q2 months for 2 years or until disease progression or withdrawal from the trial |
藥師解讀在follicular lymphoma方面， GALLIUM試驗證實其於第一線療法中並用標準化療的療效，並有略高於合併rituximab療法(但無顯著差異)，然而代價更高的三級以上的副作用及感染率。因此NCCN將兩種CD20單株抗體並列為合併化療的一線療法。而在對rituximab無效的病人，以往二線療法的mPFS僅有10個月不到，而GADOLIN試驗證實這類病人若並用obinutuzumab及bendamustine，能顯著提升mPFS至25個月。但代價是更高比率的血液毒性。
治療失敗/復發：病人使用含rituximab的療程治療失敗或復發時，先與bendamustine並用，接著進行單獨治療。
FDA於2016年核准適應症
Pivotal trial: Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial
| US FDA適應症 | 試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
Treatment of follicular lymphoma in combination with bendamustine followed by obinutuzumab monotherapy in patients who relapsed after or are refractory to a rituximab-containing regimen With CD20(+) Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-1093. |
Pts :396, 194 pts in obinutuzumab plus bendamustine and 202 pts in bendamustine monotherapy median follow-up time of 21.9 months (IQR 12.1–31.0) in obinutuzumab plus bendamustine and 20.3 months (9.5–29.7) in the bendamustine monotherapy group |
PFS: not reached in obinutuzumab plus bendamustine vs. 14.9 months in bendamustine monotherapy, p= 0.0001 Grade 3–5 AE : 68% vs. 62% Serious AE: 38% vs. 33% Deaths due to AE 6% vs. 6% |
obinutuzumab 1000 mg IV on days 1, 8, and 15 of cycle 1 and day 1 of cycles 2–6, plus bendamustine 90 mg/m2 IV on days 1 and 2 of cycles 1–6. If no evidence of progression following induction, Give obinutuzumab maintenance therapy as 1000 mg IV every 2 months for 2 years, or until disease progression. |
* mPFS: median progression free survival; ORR: Objective response rate; DOR: duration of response, CR :complete response, MDR : The median duration of response, DC : Disease control OS :overall survival, mOS : median Survival RCT :Randomized controlled trial , ADR : adverse drug reaction,
藥師註解: Obinutuzumab 是一種獨特的第三代、全人醣基工程化 IgG1 第二型抗 CD20 單株抗體。 比過去第一代Rituximab 雖有更加的反應效果，但副作用有更強如輸注反應、感染機率。
作用機轉
標靶藥物。人體的專一性免疫系統包含B細胞與T細胞，其中抗原CD20表現在未成熟及成熟的B細胞表面。Obinutuzumab是人類化的抗CD20單株抗體，與B細胞表面的CD20結合後活化補體依賴、抗體依賴的細胞毒性、及抗體依賴的細胞吞噬作用，導致癌細胞凋亡。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：低度致吐 (有10-30% 的病人會發生嘔吐)。
抑制血球生長程度：嗜中性白血球減少(單獨治療13-20%；合併治療37-84%)、貧血(12-39%)、白血球減少(84-92%)、淋巴球減少(單獨治療5-23%；合併治療80-97%)、血小板減少(14-68%)。
注意事項及常見副作用
常見副作用 (>20%) 為輸注相關反應 (65~72%；3/4級：11~20%)、與上呼吸道感染 (36~50%；3/4級：3%)。
皮膚系統 : 搔癢(2%)、皮疹(單獨治療≥10%；合併治療17%)。
內分泌系統：高血鉀(20-33%)、高血鈉(16%)、高尿酸(28%)、低白蛋白(23-33%)、低血鈣(32-39%)、低血鉀(14%)、低血鈉(26%)、低血磷(36-41%)。電解質可能因癌細胞的變化造成電解質波動。醫師會抽血監測，適時補充電解質。
胃腸道消化系統 : 便秘(8-32%)、腹瀉(單獨治療≥10%；合併治療10-30%)、喪失食慾(14%)。
泌尿生殖系統：泌尿道感染(單獨治療≥10%；合併治療5-13%)。
肝臟系統：高膽紅素(21%)、ALT上升(28-50%)、ALP上升(18-27%)、AST上升(27-44%)。停藥後，可恢復。
感染：皰疹感染(單獨治療13%；合併治療18%、感染(38-82%)。
神經系統 : 疲憊 (單獨治療≥10%；合併治療40%)、頭痛 (18%)、失眠 (15%)。
骨骼肌肉系統 : 關節痛(12-16%)、肌肉骨骼症狀(包含肌肉骨骼疼痛，單獨治療20%；合併治療18-54%)。骨骼肌肉疼痛，可服用普拿疼緩解疼痛。
腎臟系統 : 肌酸酐上升(30%)。多補充水分。
呼吸系統 : 咳嗽(單獨治療23%；合併治療10-35%)、肺炎(14%)、呼吸道感染(單獨治療≥10%；合併治療14%)、上呼吸道感染(單獨治療40%；合併治療36-50%)。
發燒(9-19%)、輸注相關反應(單獨治療8-9%；合併治療66-72%；第一次給藥37-65%；非第一次給藥≤23%)。 多發生在第一次輸注。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
正常劑量給予：
| Chronic lymphocytic leukemia | |||
|---|---|---|---|
Cycle1 (loading dose) |
Day 1 | 100 mg |
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| Day 2 | 900 mg |
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| Day 8 | 1000 mg |
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| Day 15 | |||
| Cycle 2 | Day 1 | ||
| Mono-therapy | Q2M up to 2 years | ||
| Follicular lymphoma。若並用bendamustine，則為6個 28天循環； CHOP則為6個21天循環；CVP則為8個21天循環。 |
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Cycle1 (loading dose) |
Day 1 | 1000 mg |
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| Day 8 |
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| Day 15 | |||
| Cycle 2~6 or 2~8 | Day 1 |
或使用90分鐘輸注法：
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| Mono-therapy | Q2M up to 2 years | ||
腎功能不全者劑量調整：無需調整劑量。
肝功能不全劑量調整：無需調整劑量。
副作用劑量調整
輸注相關反應：
仿單建議，輸注obinutuzumab前與輸注後，接建議給予預防性藥品。
| 給藥時機 | 病人條件/預防性藥品投藥時機 | |
Cycle 1: CLL, day 1 & day 2; |
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| 接續的所有cycles | 所有病人 |
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| 先前有發生grade 1~2的輸注反應 |
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| 先前有發生grade 3或以上的輸注反應，或本次治療前lymphocyte count > 25 x 109 /L |
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註a：hydrocortisone尚未被證實能有效降低輸注反應，不建議使用。
註b：若抗癌療程中有皮質性類固醇，則僅需將其於obinutuzumab給藥前1小時給與即可，無須額外加上預防輸注反應的類固醇。
| 副作用 | 嚴重程度 | 劑量調整 |
| 白血球低下 | 第三或第四級 | 考慮暫停治療並且使用G-CSF，嚴重且超過一週者，應使用預防性抗生素至嚴重程度降為第一或第二級，應考慮給予抗病毒、抗黴菌藥物。 |
| 血小板低下 | 考慮暫停治療，可能須輸注血小板。 | |
| 其他血球低下 | 考慮暫停治療。 | |
| 過敏反應 | 任何 | 輸注期間或輸注後若懷疑有過敏反應，暫停輸注並永久停藥。 |
| 輸注反應 | 輕微或中度(第一或第二級) | 降低輸注速率或暫停輸注並給予症狀治療，症狀緩解後重新給藥，若沒有輸注反應發生，可調回原本的輸注速率。 |
| 重度(第三級) | 暫停輸注並給予症狀治療。 標準輸注速率：症狀緩解後重新開始輸注，速率不高於發生輸注反應時的50%。若沒有輸注反應發生，可調回原本的輸注速率。在CLL的病人可在給藥1小時後把速率調至最多25 mg/hr。若重新給藥後發生≥第三級的輸注反應應永久停藥。 輸注速率90分鐘(濾泡性淋巴瘤)：症狀緩解後重新開始輸注，速率不高於發生輸注反應時的50%，且不超過400 mg/hr。後續輸注可給予標準輸注速率。若重新給藥後發生≥第三級的輸注反應應永久停藥。 |
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危及生命 (第四級) |
立即停藥並給予症狀治療，應永久停藥。 | |
| 感染 | 任何 | 考慮暫停給藥 （若病人正在感染期間不可給藥）。 |
| 進行性多灶性白質腦病 | 懷疑 | 停藥並考慮停止或減低其他並用之化療藥或免疫抑制劑。 |
| 腫瘤溶解症候群 | 任何 | 校正離子、支持性療法(包含洗腎)。 |
| 病毒性肝炎 | 任何 | 停藥(包含並用藥品)並給予抗病毒藥物。 |
| 其他毒性 | ≥第二級 | 考慮暫停治療。 |
| CTCAE評估 | ||||
|---|---|---|---|---|
| 1級 | 2級 | 3級 | 4級 | |
| 貧血Anemia (Hgb) | <正常最低範圍10 g/dL | 8 to <10 g/dL | <8 g/dL | 危及生命，需要馬上介入處理 |
| 白血球低下WBC | <正常最低範圍-3,000/mm3 | <3,000 -2,000/mm3 | <2000-1,000/mm3 | <1000/mm3 |
| 中性球低下Neutrophils (ANC) | <正常最低範圍-1,500/mm3 | 1,000 to <1,500/mm3 | 500 to <1,000/mm3 | <500/mm3 |
| 血小板Platelets | <正常最低範圍75,000/mm3 | 50,000 to <75,000/mm3 | 25,000 to <50,000/mm3 | <25,000/mm3 |
Infusion-related reaction (輸注引起反應) |
輕微;可停藥或不必停藥。 | 需介入處理; 對治療馬上有反應。; 預防藥物短於24 小時。 | 需延長輸注時間 (治療非一開始有反應);或一開始治療有反應，隨後又再發；需住院 | 危及生命; 需要緊急處理 |
警告/注意事項與不良反應有關的處理
骨髓抑制：可能發生嚴重且危及性命的白血球低下，此情形可能是晚發型(≥28天)且也有可能持續超過28天，當病人發生第三級或以上的白血球低下時應考慮給予白血球生長素。可能發生嚴重且危及性命的血小板低下，有致死性出血的案例，考慮暫停使用抗血小板、抗凝血劑或其他可能增加出血藥品的藥物。
B肝復發：此機轉藥品可能造成B肝復發，可能導致猛爆性肝炎、肝衰竭及死亡，可能發生在HbsAg陽性、HBsAg陰性但anti-HBc陽性的病人。若病人B肝復發，是否應停止使用obinutuzumab尚不確定，已治療完成的病人重新使用obinutuzumab前，應與B肝治療的專家討論。
過敏/血清病：早發症狀包含呼吸困難、氣管痙攣、低血壓、蕁麻疹、心搏過速；晚發症狀(血清病)包含胸痛、廣泛性關節疼痛、發燒。通常與輸注反應難以區分，但過敏一般不會在開始輸注時發生，通常是曾經暴露過才會發生。
感染：可能造成細菌、真菌或病毒感染，有嚴重或致死的病例通報，obinutuzumab與bendamustine並用有較高的比率(相較於CHOP、CVP)發生第三至第五級的感染，有重複或慢性感染病史的病人風險亦較高。
輸注反應：可能造成嚴重且危及生命的輸注反應，症狀包含：氣管痙攣、呼吸困難、胸部不適、心搏過速、咽喉不適、哮喘、咽喉水腫、潮紅、紅疹、高血壓、低血壓、發燒、暈眩、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、疲憊及發冷，輸注反應通常發生在第一次給藥且在24小時之內，給予預防性用藥並在給藥期間(前12小時至後1小時)停止服用高血壓用藥。
進行性多灶性白質腦病：可能導致死亡，此疾病與John Cunningham病毒感染有關，病人的神經學症狀惡化時應考慮此疾病並積極評估。
腫瘤溶解症候群：病人腫瘤負擔較重、循環淋巴球>25,000/mm3或腎功能損傷有較高的風險，可能造成急性腎衰竭、高血鉀、低血鈣、高尿酸血症、高血磷。
藥物交互作用
存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。
臨床監測項目
全血球計數、腎功能、離子、尿酸(高風險病人初始治療時)。
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗體(anti-HBc)、乙型肝炎表面抗體(anti-HBs)、total Ig或IgG。若有慢性感染或過去有感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
輸注期間監測是否有輸注反應的徵兆或症狀，若病人有已知的心臟或肺臟疾病，在輸注期間及輸注後應進行更密集的監測。
監測體液。
監測是否有因血小板低下造成的出血徵兆或症狀。
監測感染、過敏、及腫瘤溶解症候群。
監測是否有進行性多灶性白質腦病的徵兆或症狀(局部神經學損傷：半癱、視野缺陷、認知受損、失語、運動失調、腦神經缺陷)，以MRI、腰椎穿刺評估並會診神經科。
機轉
Obinutuzumab IgG1 type 2是一種單株抗體，可鎖定表現在前驅B 淋巴球與成熟B 淋巴球表面的CD20抗原。當結合至CD20 時，obinutuzumab 會藉由(1)免疫作用細胞參與、(2)直接活化細胞內死亡訊息傳遞途徑(直接細胞死亡)及/或(3)活化補體串聯反應，來調控B 細胞溶解作用。免疫作用細胞的機轉包括抗體依賴性細胞毒性(ADCC)與抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。
Figure 1: rituximab和Obinutuzumab作用機轉的差異。rituximab是 I 型抗體，透過穩定脂筏(lipid rafts)上的 CD20 發揮作用，從而產生強烈的補體依賴性細胞毒性。 Obinutuzumab 是一種糖基 工程 II 型抗體，可使 CD20 分佈在 B 細胞表面，具有較低的補體依賴性細胞毒性，但具有更強的抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性吞噬作用和直接細胞死亡。
(Reference: https://www.nature.com/articles/d42473-018-00278-8 )
藥師小叮嚀
輸注反應：可能造成嚴重並威脅生命的輸注反應，症狀包含：氣管痙攣、呼吸困難、胸部不適、心博過速、咽喉不適、哮喘、咽喉水腫、潮紅、紅疹、高血壓、低血壓、發燒、暈眩、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、疲憊及發冷。輸注反應通常發生在第一次給藥且在24小時之內，給予預防性用藥並在給藥期間(前12小時至後1小時)。如果發生低血壓，需暫時停用高血壓藥物。
本藥會使免疫功能變差，如發生皰疹、呼吸困難、非輸注反應發燒、小便疼痛等感染症狀，請馬上告知醫護人員。
接種疫苗：不建議在給藥期間接種活性減毒疫苗，其安全性及效力尚不明確。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人應採有效避孕措施、並建議停藥六個月後才可以哺乳。
副作用等級3/4即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
臨床監測項目：血球計數、腎功能檢驗、電解質、尿酸。