Midostaurin (Rydapt®) 癌德妥軟膠囊 25 mg/capsule

常見適應症 (藥物於2017年4月FDA允許上市)

• FLT3突變的急性骨髓性白血病、

晚期全身性肥大細胞增生症

US FDA 適應症	試驗設計/適用病人	試驗結果	用法劑量
Newly diagnosed AML with FLT3 mutation.	RATIFY, phase III RCT. 717 pts. (1:1 midostaurin vs placebo, both arm with standard induction & consolidation C/T) Ref: N Engl J Med 2017;377:454-64.	Median f/u: 59 months. mOS: 74.7 vs 25.9 months. * 4-years OS: 51.4% vs 41.3%. * EFS: 8.2 vs 3.0 months. * 4-years EFS: 28.2% vs 20.6%. * Discontinuation rate due to TRAE: 9% vs 6%.	Midostaurin 50 mg PO QD BID from Day 8 to 21 of each induction & consolidation C/T cycle. Placebo with standard induction & consolidation C/T.
Advanced systemic mastocytosisa	CPKC412D2201, single-group, open label phase II trial. 116 pts Ref: N Engl J Med 2016;374:2530-41.	Overall response rate: 60%. mOS: 28.7 months. mPFS:14.1 months.	Midostaurin 100 mg PO BID for 4-week continuous cycles. Dose reductions to 50 mg twice daily of no more than 21 days were allowed if toxic effects occurred.

• AML: acute myeloid leukemia; C/T: chemotherapy; EFS: event-free survival; f/u: following-up period; mOS: median overall survival; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial; TRAEs: treatment-related adverse events. “*” symbolizes statistically significant.

• a: including aggressive systemic mastocytosis (ASM), systemic mastocytosis with associated hematological neoplasm (SM-AHN), or mast cell leukemia (MCL).

• 藥師意見：

• Midostaurin為第一個被FDA核可使用於新診斷AML的FLT3抑制劑。只要病人的AML有FLT3的突變表現，無論表現高低皆可能對midostaurin有效果，而且是能有效延長存活的。

• 雖然midostaurin尚未被核可使用於AML maintenance therapy，但臨床前研究顯示midostaurin也能有效減少復發的可能性。在AML, FLT3 ITD mutant的病人其預後較差，就算異體移植成功後仍有較高的復發率。因此目前多項FLT3抑制劑的試驗正在測試maintenance therapy 對於這類病人是否有療效。

• 晚期(advanced) SM病人若合併KIT D816V的突變，則其治療選擇很有限。而midostaurin提供了SM病人相對安全且能有效延長存活的治療選擇。

• 藥物簡史：Midostaurin的生物鹼staurosporine的結構類似物。該生物鹼於1980年代自細菌Streptomyces staurosporeus所分離出來，為首項透過抑制kinase來有效降低細胞增生的天然物。隨著1990年代分子生物學的進展，學者對於AML相關的基因突變FLT3有更深的理解，開始尋找相關的抑制劑。2000年代首先發現midostaurin在動物實驗有顯著的抗AML腫瘤效果，且基於先前於固體腫瘤及糖尿病的試驗證實其相對的安全性，是相當有潛力的藥品。然而R/R AML的嘗試性臨床試驗顯示雖初期有效能控制，但效果無法持久依然容易復發，推測可能原因是AML異質性較大且R/R AML較常有抗藥性。因此2008年開始的RATIFY trial採用不同以往的策略：合併現有標準療法於新診斷病人，並取得相當亮眼的成績。

作用機轉

標靶藥品。透過抑制癌細胞上的FLT3，阻止細胞增生訊號的傳遞，進而抑制腫瘤生長。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：中致吐風險（30%-90%的病人會發生噁心或嘔吐）

• 抑制血球生長程度 (主要受合併使用之化學治療影響)：貧血 (93%)、血小板低下(95%)、白血球低下(97%)

注意事項及常見副作用 (以FLT3突變的急性骨髓性白血病病人為主)

1. 心臟血管方面副作用： 心電圖異常，QTc間隔延長(20%；3/4級： 6%)、高血壓(8%)、心包膜積水(4%)。

2. 皮膚方面副作用：多汗症 (14%)、皮膚乾燥 (7%)。

3. 中樞神經方面副作用： 頭痛 (46%；3/4級： 3%)、顫抖 (4%)。

4. 代謝及內分泌方面副作用： 高血糖(20%；3/4級： 7%)、尿酸升高 (8%)、高血鈣 (3%)、體重上升 (7%)。

5. 腸胃道方面副作用： 噁心 (83%；3/4級： 6%，較安慰組為低)、嘔吐 (61%；3/4級： 1%)、黏膜炎 (66%；3/4級： 11%)、痔瘡(15%)、腹瀉。

6. 血液方面副作用： 嗜中性白血球低下合併發燒 (83%；3/4級： 83%)、紫斑或瘀青 (32%)、部份凝血活酶時間aPTT延長 (13%)、栓塞 (5%)。

7. 骨骼肌肉方面副作用： 骨骼肌疼痛 (28%；3/4級： 3%)、關節疼痛 (14%)。可服用普拿疼緩解。

8. 呼吸系統副作用： 肺部發炎 (11%)、流鼻血 (28%)、肋膜腔積水 (6%)。

9. 腎臟系統副作用： 腎功能不全 (12%；3/4級： 5%)

10. 心理精神方面副作用：失眠 (12%)

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能調整：仿單無建議之調整劑量。

• 輕中度腎功能不良(CLCr：>=30 mL/min)：並不會顯著影響藥品的暴露，無須調整劑量。

• 嚴重腎功能不全者(CLCr：<29 mL/min)、血液透析者：仿單無建議之調整劑量(尚未被研究過)，須謹慎使用。

• 肝功能不全：仿單無建議之調整劑量。

• Total bilirubin為 ULN的1.0~3.0倍：並不會顯著影響藥品的暴露，無須調整劑量。

• Total bilirubin為 ULN的3.0倍以上：仿單無建議之調整劑量(尚未被研究過)，須謹慎使用。

*ULN: upper limit of normal。

• 依據副作用調整：

• 針對FLT3突變的AML病人，並無確切的副作用調整建議，須按照臨床狀況及利弊後決定劑量的調整。

• 針對Advanced SM的病人 (ASM, SM-AHM及MCL)：按照不良反應的嚴重程度進行調整。(見下表)

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 針對副作用的劑量調整：
  目前仿單僅針對Advanced SM有明確的劑量調整與處理方式，以下所列之建議僅供Advanced SM病人做調整使用。

• 血液相關毒性：
  Advanced SM病人使用midostaurin 100 mg PO BID，白血球低下的發生率為61% (Grade 3/4為19%)；血小板低下為50% (Grade 3/4為27%)；貧血則為60% (Grade 3/4為19%)。

副作用與表現	處理
ANC 小於1 x 109/L且非MCL病人；或ANC 小於0.5 x 109/L且ANC於治療前的基礎值為0.5~1.5 x 109/L	暫停midostaurin直到ANC回復到1 x 109/L以上，之後以50 mg PO BID的劑量重新給予。若病人能夠耐受，再將劑量調整回100 mg PO BID。 若ANC持續未見回復持續21天以上，且懷疑是midostaurin造成，則永久停用此藥。
血小板數量小於50 x 109/L且非MCL病人；或血小板數量小於25 x 109/L，且於治療前的基礎值為25~75 x 109/L	暫停midostaurin直到血小板數值回復到50 x 109/L以上，之後以50 mg PO BID的劑量重新給予。若病人能夠耐受，再將劑量調整回100 mg PO BID。 若血小板數值持續未見回復持續21天以上，且懷疑是midostaurin造成，則永久停用此藥。
血紅素 (Hb)小於8 g/dL且非MCL病人；或目前有危及生命的貧血，且於治療前的血紅素基礎值為8~10 g/dL	暫停midostaurin直到血紅素回復到8 g/dL以上，之後以50 mg PO BID的劑量重新給予。若病人能夠耐受，再將劑量調整回100 mg PO BID。 若血小板數值持續未見回復持續21天以上，且懷疑是midostaurin造成，則永久停用此藥。

*ANC: absolute neutrophil count; Hb: hemoglobin; MCL: mast cell lymphoma.

• 腸胃道副作用：
  Advanced SM病人使用midostaurin 100 mg PO BID，其噁心發生率高達82% (Grade 3/4：6%)；嘔吐發生率則為68% (Grade 3/4為6%)。

副作用與表現

處理

第三或第四級的噁心嘔吐，在已使用適當的止吐療法後。

• 暫停midostaurin三天(共六個劑量)，之後以50 mg PO BID的劑量重新給予。若病人能夠耐受，再將劑量調整回100 mg PO BID。

• 其他非血液相關毒性：
  Advanced SM病人使用midostaurin 100 mg PO BID，除了血液方面及噁心嘔吐的副作用外，其他第三級以上的發生率大於5%的副作用為疲累(9%)、腸胃道出血(9%)、肺炎(8%)、敗血症(9%)、水腫(8%)、呼吸困難(7%)、腹痛(6%)、及腎功能不全(5%)。

副作用與表現

處理

第三級或第四級其他非血液相關毒性

• 暫停midostaurin直到副作用緩解為第二級，之後以50 mg PO BID的劑量重新給予。若病人能夠耐受，再將劑量調整回100 mg PO BID。

• 胚胎毒性： 在動物實驗中，給予胚胎器官發育期中的動物midostaurin，會導致流產以及嬰兒提早死亡。建議接受midostaurin治療的女性，若有受孕可能，需嚴格執行避孕直到停藥後4個月。

藥物交互作用

• Midostaurin主要經由CYP3A4代謝。與CYP3A4，建議避免與CYP3A4強促進劑/促進劑並用。而與中效的CYP3A4促進劑/抑制劑並用，則需調整劑量或頻率，附加監測與選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫已獲得更多詳細資訊。

• 與 BCRPC或OATP1B1的受質並用(如：rosuvastatin)會增加此受質的濃度。建議並用時需調整劑量或頻率，附加監測與選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫已獲得更多詳細資訊。

• 會造成QTc間隔延長的藥物可能會增加其風險，並用時須評估風險或考量替代療法。

臨床監測項目

• 根據臨床需要定期監測全血球計數及白血球分類、血小板計數、血紅素。

• FLT3 突變（在 AML 中）； CBC計數（在全身性肥大細胞增多症病人中：前 4 周至少每週一次，接下來的 8 週每隔一周一次，之後每月一次或根據臨床狀態）。

• 監測肺毒性的症狀（間質性肺病和肺炎）。

• 監測依從性。

• 在治療開始之前測量心電圖以作為基準值，追蹤治療過程中是否有心跳異常或QTc間隔延長的問題。

• 在治療開始之前(在具生育能力的女性中)驗證妊娠狀態。

• 治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

機轉

• FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3)為stem cells或progenitor cells上會正常表現的受體，胞內部分則是由tyrosine kinase組成，可引導訊息傳遞。與FLT3 ligand相接後，會活化數條訊息傳遞路徑，包括PI3K、RAS-ERK以及STAT5路徑，最後加強該細胞增生與生存的訊號。而FLT3也常表現於AML, ALL癌細胞上，部分癌細胞甚至有FLT3的基因變異，導致能持續性地活化訊息傳遞，。

• FLT3 inhibitor透過與FLT3胞內結構結合，抑制其構型變化並阻止訊息傳遞。而根據抗FLT3突變的種類分為Type I與Type II。Midostaurin是屬於type I的類型，對於ITD (internal tandem duplication)及TKD (tyrosine kinase domain)兩種位置之突變都有抑制效果。

• Midostaurin為multi-kinase inhibitor，除了FLT3外，也會作用在c-kit, platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs)等標的。其抑制c-kit的作用是治療systemic mastocytosis (SM)的主要機轉。部分SM的細胞會有D816V的突變，造成c-kit會持續性活化。而Midostaurin能抑制c-kit tyrosine kinase的磷酸化，並有效抑制其訊息傳遞 (包括STAT3以及STAT5)。

References：

1. Product Information. Rydapt (midostaurin) capsule. Novartis Pharmaceuticals (2017) Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/212608s007lbl.pdf.

2. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. The New England journal of medicine 2017;377:454-464. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28644114.

3. Chandesris MO, Damaj G, Canioni D, et al. Midostaurin in advanced sys-temic mastocytosis. The New England journal of medicine 2016;374:2605-2607.

4. Gotlib J, Gerds AT, Bose P, et al. Systemic Mastocytosis, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2018;16(12):1500-1537. doi:10.6004/jnccn.2018.0088.

5. Stone RM, Manley PW, Larson RA, Capdeville R. Midostaurin: its odyssey from discovery to approval for treating acute myeloid leukemia and advanced systemic mastocytosis. Blood advances. Adv. 2018;2(4):444-453.

6. Biavasco F, Zeiser R. FLT3-inhibitor therapy for prevention and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation [published online ahead of print, 2022 Apr 23]. International journal of hematology. 2022;10.1007/s12185-022-03352-6. Doi: 10.1007/s12185-022-03352-6.

藥師小叮嚀

1. 此藥品建議隨餐服用。請勿打開膠囊或以任何方式破壞膠囊。葡萄柚汁可能會增加 midostaurin 血漿濃度。 如果不能避免同時使用，監測不良反應風險的增加。

2. 此藥品常見的副作用為噁心嘔吐，建議配合預防性的止吐藥品，阻止噁心與嘔吐的症狀發生。

3. 若有新出現肺部相關的症狀如咳嗽、胸悶、及呼吸困難，或是原有肺部疾病的症狀惡化，則須立即通知您的醫師，並尋求醫療協助。

4. 如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。

5. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，藥品避免碰觸嬰兒及孕婦。
   若有生育的考量，停用此藥之後，無論男性及女性都應嚴格實行避孕4個月以上。
   若有計畫哺乳的需求，至少需停藥4個月以後才可開始哺乳。

6. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。

7. 臨床監測：全血球數值、肺功能、心電圖(建議治療前須做基準值的監測)