Venetoclax (Venclexta® FC Tablet) 唯可來膜衣錠 10mg, 50mg, 100mg /tab
發布日期：2022-09-04 更新日期：2023-03-17
目錄
常見適應症 (藥物於2016年FDA允許上市)
藥物歷史故事 ：BCL2 源自於 1984 年在賓州大學醫學院 Croce教授的實驗室確定為 B 細胞淋巴瘤濾泡變異型病人攜帶的 t(14;18) 易位斷點區域內的靶標位置，因而得名。因染色體重排發生於BCL2 啟動子附近的免疫球蛋白重鏈增強子，導致 BCL2 過度表達。 BCL2 的發現及其作為 細胞凋亡的抑制功能。在跨不同生物體的細胞死亡機制奠定了基礎。它還預告著一種新的癌症機制的關鍵發現：一些基因會逃脫細胞死亡訊號而不是利用細胞增殖來促進癌症進展，逃脫細胞死亡誘導也認為是癌症的標誌之一。 Croce 及其同事回顧了這些早研究，也展示強大的位置選殖策略(positional cloning)是如何在多年後鑑定出第一個已知是癌症發展基礎的 microRNA。 他們正研究慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 病人中常見的 13q 染色體缺失，這是最常見的人類白血病，也正在尋找這難以捉摸的癌症候選基因。對 CLL 標本的分析使他們能夠將缺失範圍縮小到 30kb 區域，令人失望的是，該區域不包含任何蛋白編碼基因。然而，該區域包含一組兩個 microRNA，即 miR-15a 和 miR-16，他們將注意力集中在這兩個 microRNA 上。當他們發現 BCL2 被列為 miR-15/-16 的首要預測目標時，它立即被選為參與 B 細胞轉化成蛋白質。事後證明，在超過 70% 的 CLL 中觀察到的 BCL2 過表達主要是由 miR-15/-16 的缺失引起的。2016 年 FDA 批准 BCL2 標靶藥物venetoclax用於治療難治性的 CLL。並提出重要問題 miR-15與- 16 在 CLL 是否可以與BCL2標靶藥物聯合使用，以及 miR-15/-16 本身的調節是否可能在未來轉化為針對 CLL 的潛在藥物方法。(Cell Death Differ. 2018 Jan; 25(1): 7–9.)
急性骨髓白血病(AML)：用於治療 75 歲以上的新診斷AML（聯合azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine或患有無法使用強化誘導化療共病的患者。(2020)
慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤：治療成人慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤。 (2019)
| US FDA 適應症 |
試驗設計 | 試驗結果 | 用法劑量 |
| Relapsed or refractory adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with del(17p) | Single arm. phase 2 study Venetoclax( n=107) The lancet oncology 17.6 (2016): 768-778. |
ORR : 79% Grade ¾ AEs: Neutropenia, thrombocytopenia, Anemia, Infections, Metabolism and nutrition disorders |
Venetoclax once daily with a weekly dose ramp-up schedule (20, 50, 100, 200, 400 mg) over 4–5 weeks. |
| Previously untreated adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) | Randomized Control Trial: phase 3 study (CLL14 trial) N Engl J Med. 2019 Jun 6;380(23):2225-2236 |
VEN+G vs GClb ORR : 85%vs 71%, p=0.0007 PFS at 24 months : Grade ¾ AEs: neutropenia, thrombocytopenia, anemia, pneumonia, sepsis |
Obinutuzumab IV for 6 cycles 100 mg on d1 and 900 mg on day2 (or 1000 mg on day1) ; 1000 mg on d8, d15 of cycle 1 ; 1000 mg on d1 of cycles 2-6. venetoclax on day22 of cycle 1, starting with a 5-week dose ramp-up (1 week each of 20, 50, 100, and 200 mg, then 400 mg qd for 1 week), 400 mg qd until completion of cycle 12. Totally 12 cycles. 28 days/ cycle |
| Previously untreated patients with confirmed AML who were ineligible for standard induction therapy | Randomized Control Trial: phase 3 study (VIALE-A trial) venetoclax + azacitidine (VEN+AZA, n=286) vs placebo+azacitidine (AZA, n=145). N Engl J Med 2020; 383(7):617-629. |
VEN+AZA vs Placebo+AZA OS: 14.7 vs 9.6 months, p<0.001 mEFS: 9.8 vs 7 months, p<0.001 CR+CRi: 66.4% vs 28.3%, p<0.001 Grade ¾ AEs: febrile neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia |
Venetoclax 100 mg on day 1 and 200 mg on day 2; on day 3, the target dose of 400 mg was reached and continued until day 28. Azacitidine 75 mg/m2 on D1 to D7 |
| Previously untreated patients with confirmed AML who were ineligible for standard induction therapy | Randomized Control Trial: phase 3 study (VIALE-C trial) venetoclax + Low dose Ara-C(VEN+LDAC, n=143) vs placebo + Low dose Ara-C (LDAC, n=68). Blood 135.24 (2020): 2137-2145. |
VEN+LDAC vs placebo +LDAC Grade ¾ AEs: febrile neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, diarrhea, nausea and vomiting |
Venetoclax 100mg on d1, 200 mg d2, 400 mg on d3, 600 mg d 4–28 of cycle 1 and daily in all subsequent 28-day cycles. All patients received LDAC (20 mg/m2 SC) on days 1–10 of each 28-day cycle. |
* PFS:progression free survival; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial reponse; mEFS: median event free survival; CR+CRi: complete remission or complete remission with incomplete hematologic recovery
作用機轉
細胞會因為受到損傷而進行細胞凋亡，BCL-2蛋白會抑制細胞的凋亡，急性淋巴白血病或慢性淋巴白血病，是因為過度表現BCL-2蛋白而使細胞不會死亡，造成化學治療的抗藥性。Venetoclax能夠直接抑制BCL-2蛋白，恢復細胞凋亡的路徑，讓癌細胞自然凋亡或增加化學治療的效果。
致吐性及骨髓方面副作用
低致吐風險（低於10%的病人會發生嘔吐)
骨髓抑制程度：
貧血（33% - 71%；≥3 級：18% - 26%）
白血球減少症（89%；3/4 級：42%；4 級：11% ）
淋巴細胞減少症（11% - 74%；≥3 級：7% - 40%；4 級：9%)
嗜中性球減少症（50% - 87%；≥3 級：45%- 63%；4 級：33%）
血小板減少症（29% 至 64%） ；≥3 級：20% - 31%；4 級：15%)
注意事項及常見副作用
心血管系統 : 水腫(22%)
中樞神經系統 : 頭暈（14%）、疲勞（32%）、頭痛（18%）
胃腸道消化系統 : 腹痛（18%）、便秘（16%）、腹瀉（43%）、噁心（42%）、口腔炎（13%；等級≥3：<1%）、嘔吐（16%）。 目前藥物都可以減緩減緩這些副作用。上述許多胃腸道症狀有藥物可幫助緩解。 藥物的調整，都可達有效的症狀控制。
內分泌與代謝系統 : 高血糖 (67%)、高鉀血症 (59%)、低白蛋白血症 (49%)、低鈣血症 (87%)、低鈉血症 (40%)、低磷血症 (45%)。醫師會抽血檢測電解質，進行補充。
肝臟系統 : 血清天冬氨酸轉氨酶升高 (GOT/GPT)（53%）。停藥可恢復。
神經肌肉和骨骼：關節痛 (12%)、肌肉骨骼疼痛 (29%)
呼吸系統 : 咳嗽（22%）、呼吸困難（13%）、下呼吸道感染（11%）、肺炎（14%）、上呼吸道感染（36%）若有出現呼吸狀況比過去要差的情況或異常，請立即告知醫師。
皮膚系統 : 紅疹(18%)
其他副作用：發燒(18%)、腫瘤溶解症後群 (5週劑量調升期2%)、敗血症 (5%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
功能調整
肌酸酐清除率(CrCl) >15 mL/minute：不需要調整劑量
肌酸酐清除率(CrCl) <15 mL/minute、末期腎臟病：仿單無建議劑量，洗腎可能不會影響。推理: venetoclax Vd大及高蛋白結合率。洗腎很難洗出。
肝功能不全
輕、中度(Child-Pugh class A、B)：不需要調整劑量
重度(Child-Pugh class C)：降低50%劑量並監測副作用
依據副作用調整
| 急性骨髓性白血病 (AML) | ||
| 於治療期間頻繁監測血球數目直到血球恢復，依狀況決定是否中斷治療 | ||
| 第四級嗜中性球低下(無論有無發燒)、第四級血小板低下 | 發生於完全緩解(remission)之前 | 給予支持性治療，包含抗感染藥物跟白血球生成素，不中斷治療，需要時建議進行骨髓檢查。 |
| 第一次發生於達到完全緩解(remission)後且持續時間>7天 | 延遲下一週期之治療直到副作用降回第二級以下，給予支持性治療，包含抗感染藥物跟白血球生成素。 | |
| 再次發生於達到完全緩解(remission)後且持續時間>7天 | 延遲下一週期之治療直到副作用降回第二級以下，重新開始時將治療長度減少7天 (如將28天療程減至 21天)，給予支持性治療，包含抗感染藥物跟白血球生成素。 | |
| 第三到四級非血液學副作用 | 若支持性療法無效，請暫停venetoclax直到副作用恢復至1級以下 | |
| 慢性淋巴性白血病療( CLL) | ||
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| 腫瘤溶解症候群 | 檢驗數值懷疑腫瘤溶解症候群 | 暫時中斷隔天的治療，若狀況在24-48小時內緩解，以原劑量重新開始治療；若狀況持續>48小時，則降低劑量。 |
| 臨床腫瘤溶解症後群(腎衰竭、心律不整、癲癇發作) | 暫停治療直到副作用緩解，重新開始時降低劑量。 | |
| 第三級嗜中性球低下合併發燒或感染、第四級血液學副作用(除了淋巴球低下) | 第一次發生 | 暫停治療直到副作用恢復至第一級以下或原先基礎值，重新開始時以原劑量開始。給予支持性治療，包含抗感染藥物跟白血球生成素。 |
| 後續發生 | 暫停治療直到副作用恢復至第一級以下或原先基礎值，重新開始時降低劑量。給予支持性治療，包含抗感染藥物跟白血球生成素。 | |
| 第三到四級非血液學副作用 | 第一次發生 | 暫停治療直到副作用恢復至第一級以下或原先基礎值，重新開始時以原劑量開始。 |
| 後續發生 | 暫停治療直到副作用恢復至第一級以下或原先數值，重新開始時降低劑量。 | |
CLL 降低劑量對照表
| 原劑量 | 降低劑量 |
| 400 mg | 300 mg |
| 300 mg | 200 mg |
| 200 mg | 100 mg |
| 100 mg | 50 mg |
| 50 mg | 20 mg |
| 20 mg | 10 mg |
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警告/注意事項與不良反應有關的處理
副作用
處理
| 骨髓抑制 |
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| 感染 |
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腫瘤溶解症候群 (Tumor lysis syndrome , TLS) |
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藥物交互作用
為 BCRP/ABCG2, CYP3A4 受質 (major), P-glycoprotein/ABCB1受質 (minor)，
CYP3A4抑制劑 (Moderate): 可能增加venetoclax濃度，須至少降低50%劑量，或CYP3A4抑制劑停藥後2-3天才可使用原劑量 DDI Risk D: Consider therapy modification。
CYP3A4抑制劑 (Strong): 可能大大增加venetoclax濃度，在CLL/SLL病人之劑量調升期與venetoclax共同使用為禁忌症。在AML病人，通常需要減低劑量至少75% (Lancet Haematol 2021; 9: 58–72) DDI Risk D: Consider therapy modification
常見併用藥物:
Strong CYP3A4 inhibitors (Posaconazole : venetoclax 70mg; voriconazole: 100mg)
Moderate CYP3A4 inhibitors :Isuvuconazole : venetoclax 200mg
存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。
臨床監測項目
全血球計數(CBC with differential)，監測時機: 治療中必須一直監測。
評估腫瘤溶解症後群: 血鉀、血磷、尿酸值、肌酸酐，監測時機: 治療開始前、每次劑量調升後6-8小時、達到目標劑量後24小時及臨床需要時，
CLL/SLL 風險評估及臨床監測時機低風險(all lymph node <5 cm and absolute lymphocyte count [ALC] <25,000/mm3) or 中風險 (any lymph node 5 to <10 cm or ALC ≥25,000/mm3): Prior to first dose, 6 to 8 hours, and 24 hours after first 20 mg and 50 mg dose, and prior to each subsequent initial ramp up dose.
高風險 (any lymph node ≥10 cm OR ALC ≥25,000/mm3 and any lymph node ≥5 cm): Prior to first dose, 4, 8, 12, and 24 hours after first 20 mg and 50 mg dose, and prior to plus 6 to 8 hours and 24 hours after each subsequent initial ramp up dose.
評估腫瘤量 (tumor burden)，監測時機: 治療開始前
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
適孕年齡者治療開始前須做懷孕檢測。
肝功能不全者須更注意副作用。
機轉
一般細胞會因為受到損傷而進行細胞凋亡，然而某些腫瘤細胞如AML或CLL細胞，因為過度表現BCL-2蛋白而得以抑制細胞凋亡的路徑，造成化學治療的抗藥性。Venetoclax能夠直接抑制BCL-2蛋白，恢復細胞凋亡的路徑，讓癌細胞自然凋亡或增加化學治療的效果。
藥師小叮嚀
與禁食相比，低脂肪餐（~512 卡路里；25% 脂肪卡路里、60% 碳水化合物卡路里和 15% 蛋白質卡路里）增加了約 3.4 倍藥量。如果與高脂肪餐並用（~753 卡路里；55% 脂肪卡路里、28% 的碳水化合物卡路里和 17% 的蛋白質卡路里）與禁食相比，增加了約 5.1 到 5.3 倍。建議固定隨餐服用。
與葡萄柚、塞維利亞橙子和/或楊桃合用可能會增加 venetoclax 的血漿濃度。 避免與葡萄柚、塞維利亞橙子和楊桃同時給藥。請和食物併服。
此藥品需整粒吞服，請不要將錠劑切開、磨粉或咀嚼。(此藥物水溶性極差，有嘗試過管灌病人使用有效果，但藥物劑型破壞並無研究資料，需在安全環境下進行)
忘記服藥：若在8小時內想起來，請盡速補吃；若超過原用藥時間8小時，直接等隔天服藥時間 再服用下一次的藥量即可(千萬不要一次吃雙倍藥量)。
在一開始的劑量調升期，須補充足夠水分(每日1500-2000c.c.)與服用降尿酸藥物。
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
若您服藥期間發現有以下的症狀出現，請立即與您的醫師聯繫：
過敏：蕁麻疹、臉或手發生紅或腫、喉嚨或嘴巴紅腫刺痛、胸悶、呼吸困難
發燒、感染徵兆、異常出血、瘀青
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於服藥期間至停藥後（男性4個月；女性 30天）應採有效避孕措施並避免哺乳。
使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
臨床監測項目: 全血球計數、電解質、肝腎功能、尿酸值、腫瘤溶解症後群症狀、感染症狀