Gilteritinib (Xospata® 適加坦膜衣錠) 40 mg/tablet

常見適應症 (藥物於2018年FDA允許上市)

• 具有FLT3突變的急性骨髓性白血病。

• AML: acute myeloid leukemia; C/T: chemotherapy; CR: complete remission. f/u: following-up period; FLAG-IDA: cytarabine, fludarabine, cytarabine, idarubicin, and filgrastim; MEC: mitoxantrone, etoposide; mEFS: median events-free survival; mOS: median overall survival; NCCN: national comprehensive cancer network; OS: overall survival; RCT: randomized controlled trial; TRAEs: treatment-related adverse events. “*” symbolizes statistically significant.

• 藥師意見：Gilteritinib為第一項被核准「單獨」使用於AML病人之FLT3抑制劑，但僅限於復發或對於一線療法抗藥，且具有FLT3突變之AML。針對這類病人，傳統上接受救援性化療的效果有限，僅約12%的病人能達到CR；然而單用gilteritinib可達到21%的CR，是非常顯著的差異。目前，gilteritinib這項適應症被NCCN指引列為category 1的建議，是救援性化療之前的首選。

作用機轉

標靶藥品。透過抑制癌細胞上的FLT3，阻止細胞增生訊號的傳遞，進而抑制腫瘤生長。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：低致吐風險（10%-30%的病人會發生噁心或嘔吐）

• 抑制血球生長程度：貧血 (47.2%；3/4級： 40.7%)、血小板減少 (22.8%；3/4級： 22.0%)、白血球減少 (13.8%；13.0%)

注意事項及常見副作用 (以FLT3突變的急性骨髓性白血病病人為主)

• 常見副作用為肝指數上升 (31%)、肌肉或關節疼痛 (38%)、疲累 (24%)、便祕 (20%)、等。

• 嚴重副作用(3/4級)則以肝指數上升 (10%)、白血球低下合併發燒(17%)為最常見。

• 少見的嚴重副作用為分化症候群 (3%)、胰臟炎(4%)、可逆性後腦病變症候群(1%)。

• 其他各系統副作用如下：

1. 心臟血管方面副作用：水腫 (13%) 、QTc間隔延長 (9%)、心衰竭 (4%)、心包膜積水 (4%)、心包膜炎或心內膜炎 (2%)。

2. 皮膚方面副作用：紅疹 (15%；3/4級： 1%)。

3. 中樞神經方面副作用：神經病變 (13%)、嗜睡 (11%)、頭痛(11%)、可逆性後腦病變症候群 (1%，症狀包括癲癇及意識改變)。

4. 代謝及內分泌方面副作用：高血糖(14.6%；3/4級： 7.6%)、低血鈉 (13.4%；3/4級：6.5%)、低血磷 (16.7；3/4級： 8.1%)、低血鈣(19.1%；3/4級： 4.9%)、低血鉀 (13%)、三酸甘油酯上升 (3/4級： 1%)。

5. 腸胃道方面副作用：便祕 (20%)、口腔或腸胃道黏膜炎 (12%)、噁心 (15%)、腹痛 (11%)、胰臟炎 (5%)。

6. 血液方面副作用： 白血球低下合併發燒(17%；3/4級： 17%)、血球分化症候群 (3%，症狀包括發燒、咳嗽、呼吸困難、紅疹、四肢水腫等)。

7. 骨骼肌肉方面副作用： 肌肉或關節疼痛 (50%)。

8. 呼吸系統副作用： 呼吸困難(13%；3/4級： 1%)、咳嗽 (12%, 3/4級： 1%)。

9. 腎臟方面：肌酸酐上升 (11.8%；3/4級： 1.2%)。

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能調整：仿單無建議之調整劑量。

• 輕度(CLCr：50-80 mL/min)、中度腎功能不良(CLCr：30-50 mL/min)：並不會顯著影響藥品的暴露，無須調整劑量。

• 嚴重腎功能不全者、血液透析者：仿單無建議之調整劑量(尚未被研究過) )，須謹慎使用。

• 肝功能不全：仿單無建議之調整劑量。

  • 輕度(Child-Pugh Class A)、中度肝功能不良(Child-Pugh Class B)：並不會顯著影響藥品的暴露，無須調整劑量。

  • 嚴重肝功能不全者(Child-Pugh Class C)：仿單無建議之調整劑量(尚未被研究過)，須謹慎使用。

• 依據副作用調整：按照不良反應的嚴重程度進行調整。(見下表)

警告/注意事項與不良反應有關的處理

• 胚胎毒性： 在動物實驗中，給予胚胎器官發育期中的動物gilteritinib，會導致流產以及嬰兒提早死亡。建議接受gilteritinib治療的女性，若有受孕可能，需嚴格執行避孕直到停藥後4個月。

藥物交互作用

• Gilteritinib主要經由CYP3A4代謝。

• 建議避免與CYP3A4強促進劑/強促進劑並用。而與中效的CYP3A4促進劑/抑制劑並用，則需調整劑量或頻率，附加監測與選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫已獲得更多詳細資訊。

• 與 BCRPC或OATP1B1的受質並用(如：rosuvastatin)會增加此受質的濃度。建議並用時需調整劑量或頻率，附加監測與選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫已獲得更多詳細資訊。

• 會造成QTc間隔延長的藥物可能會增加其風險，並用時須評估風險或考量替代療法。

臨床監測項目

• 根據臨床需要定期監測全血球計數及白血球分類、血小板計數、血紅素。

• 在治療開始之前測量心電圖以作為基準值，追蹤治療過程中是否有心跳異常或QTc間隔延長的問題。第一周期的第8天及第15天各追蹤一次；之後在每兩週期開始前追蹤一次。

• 在治療開始之前(在有生殖能力的女性中)驗證妊娠狀態。

機轉

International Journal of Hematology volume 116, pages341–350 (2022)

• FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3)為stem cells或progenitor cells上會正常表現的受體，胞內部分則是由tyrosine kinase組成，可引導訊息傳遞。與FLT3 ligand相接後，會活化數條訊息傳遞路徑，包括PI3K、RAS-ERK以及STAT5路徑，最後加強該細胞增生與生存的訊號。而FLT3也常表現於AML, ALL癌細胞上，部分癌細胞甚至有FLT3的基因變異，導致能持續性地活化訊息傳遞。

• FLT3 inhibitor透過與FLT3胞內結構結合，抑制其構型變化並阻止訊息傳遞。而根據抗FLT3突變的種類分為Type I與Type II。Gilteritinib是屬於type I的類型，對於大多的ITD (internal tandem duplication)及TKD (tyrosine kinase domain)兩種位置之突變都有抑制效果；然而gilteritinib對於F691 TKD突變是沒有效的。

• Gilteritinib為multikinase inhibitor，除了FLT3外，也會作用在leukocyte tyrosine kinase (LTK), nucleophosmin 1-anaplastic lymphoma kinase (ALK), and AXL tyrosine kinase等標的，然而臨床上尚未有對應這些標的適應症。

References：

1. Product Information. Xospota (gilteritinib) tablet. Astellas Pharma US, Inc. (2018) Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211349s001lbl.pdf.

2. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. The New England journal of medicine. 2019;381(18):1728-1740. doi:10.1056/NEJMoa1902688.

3. Pollyea DA, Bixby D, Perl A, et al. NCCN Guidelines Insights: Acute Myeloid Leukemia, Version 2.2021. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2021;19(1):16-27. Published 2021 Jan 6.

4. Biavasco F, Zeiser R. FLT3-inhibitor therapy for prevention and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation [published online ahead of print, 2022 Apr 23]. International journal of hematology. 2022;10.1007/s12185-022-03352-6. Doi: 10.1007/s12185-022-03352-6.

藥師小叮嚀

1. 請勿對藥錠磨粉、剝半或以任何形式破壞錠劑。

2. 若您有心臟方面的異常，或是離子不平衡的狀況，請告知您的醫師。

3. 此藥有造成血球分化症候群的風險，可能影響到血球，若不經治療可能會有惡化甚至致命的可能。症狀可能在使用藥品的一天後發生或是遲於三個月後才發生。若有下述症狀產生建議立即通知您的醫師，並前往急診就診，醫師會給您治療的藥品如類固醇，並調整您的藥品。大多情況下症狀都能有效的控制下來。相關症狀包括：發燒

4. 、咳嗽、呼吸困難、紅疹、頭暈、感覺頭重腳輕、體重迅速上升、手或腳部水腫、排尿量減少。

5. 如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。

6. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，藥品避免碰觸嬰兒及孕婦。
   若有生育的考量，停用此藥之後，無論女性需嚴格實行避孕6個月以上；而男性則需4個月以上。

7. 若有哺乳的需求，需停藥後2個月以上才可進行哺乳

8. 副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。

9. 臨床監測：全血球數值、心電圖(建議治療前須做基準值的監測)。