Fedratinib (Inrebic®) 含量 100 mg/capsule
發布日期：2022-09-26
目錄
常見適應症 (藥物於2019年8月FDA允許上市)
| US FDA 適應症 |
試驗設計/ 適用病人 |
試驗結果 | 用法劑量 |
|---|---|---|---|
| Primary or secondary myelofibrosis (MF), intermediate-2 or high-risk | JAKARTA-1, phase III RCT, 289 pt. (1:1:1 fedratinib vs placebo) (Ref: JAMA Oncol. 2015;1(5):643-651.) |
Median f/u: 28 weeks. RSV ≧ 35% from baseline to week 24: 36% vs 40% vs 1%. * Reduction ≧50% in TSS from baseline to week 24: 36% vs 34% vs 7%. * Discontinuation due to AEs: 14% vs 25% vs 8%. |
for 6 consecutive 28 days cycles. |
JAKARTA-2, phase II, 97 pts with previous treated with ruxolitinib. (Ref: Lancet Haematol . 2017 Jul;4(7):e317-e324.) |
RSV ≧ 35% from baseline to week 24: 55%. Reduction ≧50% in TSS from baseline to week 24: 26%. Discontinuation due to AEs: 14% vs 25% vs 8%. |
400 mg PO QD, may titrate up to 600 mg PO QD if RSV <50% at the end of cycle 2 or 4. |
AEs: adverse effects; f/u: following-up period; pts: patients; RCT: randomized controlled trial; RSV: reduction in spleen volume; Ref: reference. TSS: total symptom score. “ *” denotes statistically significant.
藥師意見：
Fedratinib為目前FDA核可使用於myelofibrosis的第二項JAK2抑制劑，且JAKARTA-2試驗亦證實其能作為ruxolitinib無效後的二線藥物使用。
安全性上與ruxolitinib除了血液毒性、肝毒性、血脂異常外，會造成罕見的魏尼凱氏腦病變 (Wernicke’s encephalopathy)，此項副作用與vitamin B1 (thiamine) 的缺乏相關，因此用藥前建議監測vitamin B1的基準值。
作用機轉
標靶藥品。透過抑制造血細胞或免疫細胞的JAK2蛋白，達到調控免疫的效果。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：中致吐風險 (若未給予止吐藥品預防，有30%~90%的病人會發生噁心或嘔吐
抑制血球生長程度：貧血 (74%，3/4級：34%)、血小板低下(47%，3/4級：12%)、白血球低下(23%，3/4級：5%)
注意事項及常見副作用
常見副作用(>20%)為血液相關副作用(貧血、血小板低下、白血球低下)、及腸胃道副作用(腹瀉、噁心嘔吐)。
少見但重要的副作用為：腦病變、血管栓塞、重大心血管事件風險上升(如：中風、心肌梗塞)。
其他各系統副作用如下：
心臟血管方面副作用： 心臟衰竭 (5%)、高血壓 (4.2%)。
神經方面副作用：腦病變 (包含魏尼凱氏腦病變，1.3%)、疲累 (19%，3/4級：5%)、頭痛 (9%)、嗜睡 (9%)。
代謝及內分泌方面副作用：肌酸酐上升 (59%，3/4級：3.1%)、低血鈉 (26%，3/4級：5%)、體重增加 (9%)。
腸胃道方面副作用：腹瀉 (66%，3/4級：5%)、噁心 (62%)、嘔吐 (39%，3/4級：3.1%)、脂肪酶上升 (35%，3/4級：10%)、澱粉酶上升 (24%，3/4級：2.1%)、便祕 (10%，3/4級：2%)。
血液方面副作用：貧血 (74%，3/4級：34%)、血小板低下(47%，3/4級：12%)、白血球低下(23%，3/4級：5%)。
骨骼肌肉方面副作用：肌肉痙攣 (12%)、肢端疼痛 (10%)、骨頭疼痛 (8%)。
呼吸系統副作用：呼吸困難 (8%)。
肝臟方面副作用： AST或ALT上升 (40~41%，3/4級：1%)、膽紅素上升 31%，3/4級：2%)。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能調整：需按Creatinine clearance (按Cockcroft-Gault equation計算)。
腎功能狀態
建議劑量
Creatinine clearance 15~29 mL/min200 mg QD
肝功能不全：
嚴重的肝功能不全 (total bilirubin ≧ 3倍以上upper limit of normal)：避免使用fedratinib，因為fedratinib在這類病人的藥物動力學並未被研究過
針對副作用的劑量調整：
產生三級以上的貧血中位數時間為2個月，平均於治療第12~16週達到血色素最低點，並於16週後部分恢復。約有51%病人於治療期間須輸注紅血球，僅1%病人因貧血永久停藥。
而三級以上的血小板低下則為1個月。約有3.1%病人須於治療期間輸注血小板，2.1%病人因血小板持續低下、或出血而永久停藥。
AST或ALT的上升的中位數時間為1個月。
| 副作用 | 調整劑量 |
|---|---|
| 第三級以上貧血 |
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第四級血小板低下或 第三級血小板低下合併出血 |
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| 第四級白血球低下 |
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| 第三級或以上之噁心嘔吐、腹瀉，且支持性療法治療48小時以上後仍無效緩解。 |
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| 第三級或以上之肝指數上升 (AST、ALT、Total bilirubin) |
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| 第三級或以上之非血液毒性 |
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| 懷疑有腦病變。如：精神狀況改變、共濟失調、複視、眼球震顫、記憶失常、。 |
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警告/注意事項與不良反應有關的處理
生育相關影響：
目前尚無任何適當且控制良好的對孕婦使用 fedratinib的研究。在大鼠實驗中，母體使用0.01倍治療劑量下仍會對胎兒造成體重下降的反應；但並未發現發展或致畸胎的毒性。不建議在懷孕期間使用fedratinib。泌乳相關影響：
目前並不確知 fedratinib 是否會分泌進入人類的乳汁，也尚缺乏動物藥物是否透過乳汁分泌的資料。仿單建議服藥中的婦女避免哺乳，距離最後一劑停藥後1個月以上才可哺乳
藥物交互作用
Fedratinib主要經由CYP3A4、CYP2C19及flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3)代謝，再經糞便排除(77%)；少部分原形藥品由腎臟直接排除 (Fe: 3%)。
藥品交互作用的研究發現fedratinib會增加其他CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6受質的AUC。(AUC上升幅度：midazolam 2 mg (+400%); omeprazole 20 mg (+300%); metoprolol (+200%))
| 並用藥品 | 調整劑量 |
| 強CYP3A4抑制劑 |
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| CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6受質 |
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臨床監測項目
每2~4週監測全血球數值 (Hb、Plt、WBC)、肝指數 (total bilirubin、AST、ALT)，並按照仿單的建議調整劑量。
治療前監測vitamin B1 (thiamine)數值，並定期追蹤。
監測重大心血管事件(MACE)及血管栓塞的相關症狀，特別是抽菸者或具心血管疾病相關危險因子之病人
機轉
Janus kinase 2 (JAK2) 為近膜內側的kinase。一旦cytokine與cytokine receptor結合後，能使鄰近的JAK相互磷酸化，接著會使cytokine receptor的tyrosine residue磷酸化，進而引導如STAT3/5、PI3K、MAPK等訊息傳遞路徑。這項路徑與免疫及造血相關聯。藥理上fedratinib服用兩小時後能即達到最大的STAT3抑制效果，而停藥後10小時恢復至基準值。
Fedratinib亦能抑制骨髓球前驅細胞上的 FMS-like tyrosine kinase (FLT3)。然其於FLT3突變之AML的治療效果尚未研究透徹。
References：
Product Information. Inrebic (fedratinib) capsule. Celgene Corporation, Inc. (2021) Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212327s000lbl.pdf.
Pardanani A, Harrison C, Cortes JE, et al. Safety and Efficacy of Fedratinib in Patients With Primary or Secondary Myelofibrosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2015;1(5):643-651. doi:10.1001/jamaoncol.2015.1590.
Harrison CN, Schaap N, Vannucchi AM, et al. Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. Lancet. Haematology. 2017;4(7):e317-e324. doi:10.1016/S2352-3026(17)30088-1.
Vainchenker W, Leroy E, Gilles L, Marty C, Plo I, Constantinescu SN. JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Research, 2018;7:82. Published 2018 Jan 17. doi:10.12688/f1000research.13167.1.
藥師小叮嚀
此藥品可於餐前空腹或隨餐使用。
若忘記服藥或服藥後嘔吐，則跳過該次劑量，後續劑量照正常時間服用。
若您有以下症狀，請立即與您的醫師聯繫，或盡快就醫：
平衡與移動困難，如行走困難。
混亂感、記憶異常。
視覺異常，如複視、視覺模糊、眼球異常運動。
噁心嘔吐、腹瀉經治療後仍未改善。
肺部栓塞 (胸痛、咳血、呼吸困難)。
心肌梗塞 (胸悶、胸痛、呼吸急促) 。
中風 (語言失序、身體單側無力偏癱)。
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
關於此藥是否會經乳汁分泌出去仍屬未知，因此服藥期間避免哺乳，至少需於最後一劑停藥後一個月才能進行哺乳。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。
臨床監測：Thiamine (vitamin B1)、全血球數值、肝功能、creatinine及BUN、amylase、lipase。