Ruxolitinib (Jakavi® 美國為Jakafi) 捷可衛 5, 15, 20 mg/tablet
發布日期：2022-09-27 更新日期：2022-10-07
常見適應症 (於2011年11月FDA允許上市)
| US FDA 適應症 |
試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
|---|---|---|---|
| Primary myelofibrosis (PMF), intermediate or high-risk | COMFORT-I, phase III RCT, 309 pts with intermediate or high-risk. (IPSS score) (1:1 ruxolitinib vs placebo) (Ref: N Engl J Med 2012;366:799-807.) |
Median f/u: 32 weeks RSV ≧ 35% from baseline to week 24: 41.9% vs 0.7%. * ≧ 50% Improvement in total symptom score: 46% vs 5%. * OS in 51 weeks: 91.6% vs 84.4%. * Discontinuation due to AEs: 11.0% vs 10.6%. |
|
COMFORT-II, phase III RCT, 219 pts with intermediate or high-risk. (IPSS score) (2:1 ruxolitinib vs best available therapy (BAT)) (Ref: N Engl J Med 2012;366:787-98.) |
Median f/u: 12 months RSV ≧ 35% from baseline to week 48: 28% vs 0%. * OS in 12 months: 96% vs 95%. Discontinuation due to AEs: 8.2% vs 5.5%. |
|
|
| Polycythemia Vera | RESPONSE, phase III RCT, 222 phlebotomy-dependent pts with splenomegaly. (1:1 ruxolitinib vs standard therapy) (Ref: N Engl J Med 2015;372:426-35.) |
Median exposure: 81 weeks vs 34 weeks. RSV ≧ 35% from baseline to week 32: 20.9% vs 0.9%. * Hct control: 60% vs 20%. Complete hematologic response (23.6% vs. 8.9%) * Discontinuation due to AEs: 3.6% vs 1.8%. |
|
| Acute GvHD, steroid-refractory. | REACH-1, phase II, 71 pts at least 12 y/o age, grade II to IV acute GvHD. (Grade II: 27%; III: 55% ; IV: 18%) (Ref: Blood. 2020;135(20):1739-1749) |
Median f/u: 156 days. ORR at day 28: 100% (grade II); 40% (grade III); 44% (grade IV). NRM at 12 months: 53%. (responder at day 28: 28%; non-responder: 84%) Discontinuation due to AEs: 28.2% |
5 mg PO BID, increased to 10 mg PO BID after 3 days in absence of toxicity, in combination with corticosteroids. |
| Chronic GvHD, steroid refractory. | REACH-3, open-label phase III RCT, 329 pts at least 12 y/o age with moderate or severe steroids-refractory or -dependent chronic GVHD. (1:1 ruxolitinib vs BAT) (Ref: N Engl J Med 2021; 385:228-238) |
Median f/u: 57.3 weeks. ORR at week 24: 49.7% vs 25.6%. * mFFS: >18.6 vs 5.7 months. * mDOR: 4.2 vs 2.1 months. Discontinuation due to AEs: 16.4% vs 7.0% |
|
BAT: best available treatment; mDOR: median duration of response. mFFS: median failure-free survival; f/u: following-up period; GvHD: graft-versus-host disease; Hct: hematocrit; IPSS: International Prognostic Scoring System; NRM: non-relapse mortality; OS: overall survival; plt: platelet count; pts: patients; RCT: randomized controlled trial; RSV: reduction in spleen volume; y/o: years-old.“*” denotes statistically significant.
#1: Including: extracorporeal photopheresis (ECP), low-dose methotrexate, mycophenolate mofetil, everolimus or sirolimus, infliximab, rituximab, pentostatin, imatinib, or ibrutinib.
藥師意見：
Ruxolitinib為首項FDA核准使用於PMF的JAK2抑制劑，相較於以往的療法，能大幅減少脾腫大，並緩解病人症狀。然而JAK2與PMF(Primary myelofibrosis)的疾病進程並沒有直接的關聯，學理上認為ruxolitinib沒有抗癌的能力，也無法延緩疾病進展成leukemia。
而針對steroid-refractory aGvHD，目前FDA核可的療法僅有extracorporeal photopheresis及ruxolitinib，若須避免血液學的毒性則較建議選擇前者。
作用機轉
標靶藥品。透過抑制造血細胞或免疫細胞的JAK2蛋白，達到調控免疫的效果。
致吐性及骨髓方面副作用
治療中度風險或高風險之骨髓纖維化、移植物抗宿主疾病(GvHD)、真性多紅血球症。
致吐性：微致吐風險(<1%的病人會發生噁心或嘔吐)
抑制血球生長程度：貧血 (96.1%，3/4級：45.2%)、血小板低下(69.7%，3/4級：12.9%)、白血球低下(18.7%，3/4級：7.1%)
注意事項及常見副作用
常見副作用(>20%)為血液相關副作用(貧血、血小板低下、白血球低下)、疲累感、及腹瀉。
其他各系統副作用如下：
心臟血管方面副作用：高血壓 (GvHD病人：16~20%)、血管栓塞 (GvHD病人25%；3/4級：11%)、水腫(10%)。
免疫方面副作用：感染 (GvHD病人：45~55%；3/4級：15~41%)、細菌感染 (32%；3/4級：28%)、病毒感染 (25~28%；3/4級：5~14%)。
中樞神經方面副作用：疲累 (10%)、嗜睡 (15~18%)。
代謝及內分泌方面副作用：體重增加 (6~7%)，總膽固醇上升 (35%)。
腸胃道方面副作用：噁心 (12%)、便祕(12%)、腹瀉 (10%)、脹氣 (5%)。
血液方面副作用： 瘀血 (15%~23%)、出血 (GvHD病人：12~49%；3/4級：2~20%)。
骨骼肌肉方面副作用： 骨骼肌肉疼痛 (18%)、四肢疼痛 (12.3%)。
呼吸系統副作用：咳嗽 (13%)、呼吸困難 (11%)。
肝臟方面副作用： AST/ALT上升 (17~25%，GvHD病人：48~73%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
起始劑量：需按照血小板數值調整，以避免因而血小板低下必須驟然停藥。用於polycythemia則需要考量血紅素Hb數值。
| 血小板數值/血紅素Hb數值 | 建議劑量 |
|---|---|
| Myelofibrosis | |
| ≧ 150 x 109/L | 20 mg BID |
| 100~150 x 109/L | 15 mg BID |
| 50~100 x 109/L | 5 mg BID |
| Polycythemia | |
| Hb ≧ 12 g/dL 且 Plt ≧ 100 x 109/L | 不需調整 |
| Hb 10~12 g/dL 且 Plt 75~100 x 109/L | 需考量調降劑量以避免必要的驟然停藥 |
| Hb 8~10 g/dL 或 Plt 50~75 x 109/L | 降低劑量至5 mg BID。 若原先使用5 mg BID，則降低至5 mg QD |
| Hb 8~10 g/dL 或 Plt <50 x 109/L | 暫停使用藥品 |
# 若後續有血小板數值的降低，需再調降劑量或停藥。(詳見3)
腎功能調整：需按照Creatinine clearance及血小板數值調整劑量。
| 腎功能狀態 | 血小板數值 | 建議劑量 |
|---|---|---|
| Myelofibrosis | ||
| 中至重度腎功能不全 | >150 x 109/L | 不須調整 |
| 100~150 x 109/L | 10 mg BID | |
| 50~100 x 109/L | 5 mg QD | |
| <50 x 109/L | 避免使用 | |
| 末期腎衰竭並透析中 | >200 x 109/L | 透析完後給予20 mg |
| 100~200 x 109/L | 透析完後給予15 mg | |
| Polycythemia | ||
| 中至重度腎功能不全 | 任何 | 5 mg QD |
| 末期腎衰竭並透析中 | 透析完後給予10 mg | |
| Acute graft-versus-host disease | ||
| 中至重度腎功能不全 | 任何 | 5 mg QD |
| 末期腎衰竭並透析中 | 透析完後給予10 mg | |
| Chronic graft-versus-host disease | ||
| 中至重度腎功能不全 | 任何 | 5 mg QD |
| 末期腎衰竭並透析中 | 透析完後給予10 mg | |
肝功能不全：需考量血小板數值調整劑量。
| 腎功能狀態 | 血小板數值 | 建議劑量 |
|---|---|---|
| Myelofibrosis | ||
| Child-Pugh class A, B, C. | >150 x 109/L | 不須調整 |
| 100~150 x 109/L | 10 mg BID | |
| 50~100 x 109/L | 5 mg QD | |
| <50 x 109/L | 避免使用 | |
| Polycythemia | ||
Child-Pugh class A, B, C. |
任何 | 5 mg BID |
| Acute graft-versus-host disease | ||
| 輕中重度肝功能不全 (NHI criteria)，且無肝臟GvHD | 任何 | 不須調整 |
| 階段1至3的肝臟GvHD | 不須調整 | |
| 階段4的肝臟GvHD | 5 mg QD | |
| Chronic graft-versus-host disease | ||
| 輕中重度肝功能不全 (NHI criteria)，且無肝臟GvHD | 任何 | 不須調整 |
| 階段1至3的肝臟GvHD | 不須調整 | |
| 階段4的肝臟GvHD | 5 mg QD | |
警告/注意事項與不良反應有關的處理
針對副作用的劑量調整：
Ruxolitinib最常見的副作用為貧血與血小板低下，其中又以血小板低下影響最為頻繁，需按照血小板數值再調整劑量。
Myelofibrosis
需照原先劑量及血小板數值高低進行調降。
若血小板回升，建議重新開始使用ruxolotinib的劑量如下：
| 副作用與表現 | 處理 |
| 原始Plt ≧ 100 x 109/L | |
|
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| 原始Plt 50~100 x 109/L | |
| Plt < 25 x 109/L |
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| Plt 25~35 x 109/L且前四週plt下降小於20% |
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| Plt 25~35 x 109/L且前四週plt下降大於20% |
|
| ANC < 0.5 x 109/L |
|
若血小板回升，建議重新開始使用ruxolotinib的劑量如下：
Polythecymia。
劑量調升。若Hb、Plt且ANC數值都足夠，而療效不足，建議每次可提升5 mg BID的劑量。而第一次用藥的前四週建議不調升劑量，四週後以每兩週一次或更久的頻率進行劑量調升。
劑量調降。若Hb< 8 g/dL或Plt< 50 x 109/L或ANC < 1.0 x 109/L，需暫停用藥。待血球數值恢復後依以下的建議劑量重新開始給予。除非是因抽血造成之貧血，否則建議重新給予之劑量需比原先會造成血液毒性之劑量每天小5 mg。
Acute GvHD
劑量調升。建議起始劑量為5 mg BID，若三天後ANC與Plt的下降幅度皆小於30%，建議可提升劑量為10 mg BID。
劑量調降。用藥六個月後若治療反應良好，可以考慮緩慢調降劑量。建議每8週調降一階劑量。每階劑量如下：10 mg BID調降至5 mg BID；5 mg BID調降至5 mg QD。
若有副作用產生，建議的劑量調整如下：
| 副作用與表現 | 處理 |
| 在有輸血支持下仍有臨床上影響顯著之血小板低下 |
|
| ANC < 1 x 109/L且認為是ruxolitinib造成 |
|
| T-bil上升，無肝臟GvHD |
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| T-bil上升，有肝臟GvHD |
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Chronic GvHD
劑量調降。用藥六個月後若治療反應良好，可以考慮緩慢調降劑量。建議每8週調降一階劑量。每階劑量如下：10 mg BID調降至5 mg BID；5 mg BID調降至5 mg QD。
若有副作用產生，建議的劑量調整如下：
| 副作用與表現 | 處理 |
| Plt < 20 x 109/L |
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| ANC < 0.75 x 109/L |
|
| ANC < 0.5 x 109/L |
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| T-bil上升為ULN的3~5倍 |
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| T-bil上升為ULN的5~10倍 |
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| T-bil上升為ULN的10倍以上 |
|
| 其他grade 3以上不良反應 |
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| 其他grade 4以上不良反應 |
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胚胎毒性未知：
在動物實驗中，給予胚胎器官發育期中的動物ruxolitinib，在給予對母體毒性劑量下(maternally toxic dose: 60 mg/kg/day)，發現有害的影響。相對於此劑量，臨床上使用的劑量約僅為6~9%的母體毒性劑量。而對於人類胚胎發育或流產的影響仍未有任何資料。泌乳相關影響：
動物實驗顯示，乳汁內的ruxolitinib其AUC約為母體AUC的13倍。
而對於人類乳汁及哺乳幼兒的影響仍未有任何資料。仿單建議停藥後兩週以上才能進行哺乳。
藥物交互作用
Ruxolitinib主要經CYP3A4代謝，CYP2C9為其次。若與CYP3A4強抑制劑並用建議調整劑量，調整方式如下表：
| 與CYP3A4強抑制劑或Fluconazole ≤ 200 mg/day並用下。 | Ruxolitinib建議劑量調整 |
| MF病人且Plt ≧ 100 x 109/L | 10 mg BID |
| MF病人且Plt: 50~100 x 109/L | 5 mg QD |
| PV病人剛開始使用 | 5 mg BID |
| PV病人已於穩定劑量下5 mg BID使用 | 5 mg QD |
| PV病人已於穩定劑量下5 mg QD使用 | 避免並用，或於使用CYP3A4強抑制劑或Fluconazole期間暫停使用ruxolitinib |
| 並用Fluconazole ≤ 200 mg/day | Acute GvHD：5 mg QD Chronic GvHD：5 mg BID |
| 並用其他CYP3A4強抑制劑 | 密切監測血液數值，若有不良反應發生則按照仿單建議調整劑量 |
臨床監測項目
每2~4週監測全血球數值 (Hb、Plt、WBC)、肝指數 (total bilirubin、AST、ALT)，並按照仿單的建議調整劑量。
每8~12週監測血脂指數(total cholesterol)。監測重大心血管事件(MACE)及血管栓塞的相關症狀，特別是抽菸者。
機轉
Janus kinase 2 (JAK2) 為近膜內側的kinase。一旦cytokine與cytokine receptor結合後，能使鄰近的JAK相互磷酸化，接著會使cytokine receptor的tyrosine residue磷酸化，進而引導如STAT3/5、PI3K、MAPK等訊息傳遞路徑。這項路徑與免疫及造血相關聯。藥理上ruxolitinib服用兩小時後能即達到最大的STAT3抑制效果，而停藥後10小時恢復至基準值。
Myeloproliferative neoplasms (MPNs)或polycythemia vera (PV) 的致病機轉與JAK1及JAK2的訊號失衡有關。而JAK2上的點突變JAK2V617F為最常見的病因，會造成JAK2相關的訊息傳遞能持續性的活化。因此抑制JAK2能有效控制MPN及PV。
Graft versus host disease (GvHD) 相關的免疫訊號需透過JAK-STAT路徑調控並活化。Ruxolitinib能透過抑制JAK2控制GvHD相關的免疫反應。
References：
Product Information. Jakafi (ruxolitinib) tablet. Novartis Pharma Canada, Inc. (2021) Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/202192s023lbl.pdf.
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Vainchenker W, Leroy E, Gilles L, Marty C, Plo I, Constantinescu SN. JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Research, 2018;7:82. Published 2018 Jan 17. doi:10.12688/f1000research.13167.1
藥師小叮嚀
此藥品可於餐前空腹或隨餐使用。若忘記服藥，則跳過該次劑量，後續劑量照正常時間服用。
請勿擅自調整劑量或停用藥品，否則將造成戒斷症狀。
若有使用鼻胃管之必要，可先將捷可衛錠劑崩散於40毫升水中，並攪拌大約10分鐘。灌藥之前需以75毫升的水進行管路潤洗，懸浮藥液須於6小時內使用完畢。
捷可衛主要的副作用為血液相關的毒性，可能會導致出血、貧血及感染。若有以下症狀請立即通知您的醫師：
非尋常的出血、瘀血
呼吸急促
發燒
冷顫
皮膚起紅疹或水皰
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，藥品避免碰觸嬰兒及孕婦。
副作用等級3/4級即表示該副作用需要處理(調整藥物劑量與臨床處理)或住院接受治療。
臨床監測：全血球數值、肝功能、血脂指數。