L-Asparaginase (Leunase)樂拿舒注射劑 10,000 IU/vial
發布日期：2023-01-24 更新日期：2023-03-15
目錄
常見適應症 : (FDA未允許藥物上市，屬日本藥，為原生 EC-ASP): 急性淋巴白血症、惡性淋巴瘤。
原生 EC-ASP (E.coli-Asparaginase, leunase) 存在歐盟和其他國家，但已於 2012 年從美國市場撤出。 與 EC-ASP 相比，新的pegylated asparaginase 具有更長的半衰期、更少的給藥頻率（持續 3-4 週與 EC-ASP 相比 <3 天）、更低的超敏反應/產生抗體風險以及相等的抗白血病等優勢。
歷史藥物發展 : L-asparaginase 商品名 Leunase是一種用於治療急性淋巴細胞白血病 (ALL) 的藥物。 它通過分解氨基酸 asparagine，是癌細胞生長所必需的。 Asparagine的耗盡，導致癌細胞死亡。 L-asparaginase通常與其他化療藥物結合使用以提高其有效性。 藥物的開發歷史悠久。 L-asparaginase的最早來源於細菌，例如Escherichia coli 或 Erwinia chrysanthemi。 這些藥物的早期版本在治療 ALL 方面非常有效，但它們也有明顯的副作用，例如過敏反應和凝血障礙。
在 1960 年代和 1970 年代，科學家們開始開發更純化形式的 L-asparaginase，其副作用更少且功效更高。 其中第一個是由英國白血病研究基金開發的 Leunase。來自大腸桿菌所開發的 Leunase ，給藥途徑可以靜脈 (IV) 或肌肉 (IM)注射。 然而，Oncaspar 和Erwinase則由肌肉給藥，一些研究證實，靜脈注射時可能有更高機會發生免疫過敏。但靜脈注射的痛苦較小，在特定情況下可能更方便。
在 20 世紀 80 年代，科學家開發基因重組的 L-asparaginase，使用基因工程技術製造的L-asparaginase的藥物副作用較少，而且比早期版本L-asparaginase更穩定。 其中最著名的一種是 Erwinase。
後來開發Pegylation of L-asparaginas (商品名Oncaspar) 以增加穩定性並減少給藥頻率。目前L-asparaginase是治療 ALL 的標準成分，並與其他化療藥物聯合使用以改善治療效果。
其他含有 L-Asparaginase 的產品包括
Elspar： L-asparaginase 與 L-argininosuccinic acid的組合
Erwinase： L-asparaginase基因重組
Oncaspar：pegylated L-asparaginase
重要副作用，L-asparaginase會引起嚴重的副作用，包括胰腺炎、過敏反應和凝血障礙。 因此，它通常在密切的醫療監督下進行給藥。
在不同治療protocols ，加入使用asparaginase，證實總存活率大大的提高。
| Study | Overall survival | Regimen |
|---|---|---|
| 1-DFCI 77-01. | 71±9% vs. 31±11 | ASNase vs. Non-ASNase regimen |
| 2-Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP). | 93.7% vs. 88.6% | With prolonged vs. without prolonged use of ASNase |
| 3-Amylon et al. | 71.3% vs. 57.8% | High-dose ASNase vs. lower-dose ASNase regimen |
ASNase :Asparaginase Reference : DOI: 10.1016/j.htct.2019.07.010
GRAALL-2005 study
CR :complete response, OS :overall survival,
作用機轉
Asparaginase 將L-asparagine 水解為氨和L-aspartic acid，導致asparagine耗盡。 白血病細胞尤其是淋巴母細胞，需要外源性asparagine；正常細胞可以合成asparagine。 白血病細胞中的asparagine消耗導致蛋白質合成和細胞凋亡的抑制。 Asparaginase對 G1 期具有周期特異性。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：中度致吐 (有30-90% 的病人會發生嘔吐)。
抑制血球生長程度：低度抑制。抗凝血酶 III 缺乏症導致栓塞、低纖維蛋白原血症(>10%，可能降低凝血因子五、七、八、九，而造成出血)、貧血(<1%)、白血球減少(<1%)、血小板減少(<1%)。會常規監測血中的凝血功能。
注意事項及常見副作用
注意事項及常見或嚴重副作用
免疫系統：過敏反應(33-75%，包括發燒、紅疹、蕁麻疹、關節疼痛、低血壓、支氣管痙攣、呼吸費力。過敏性休克15-35%)。
代謝及內分泌系統：高血糖10% (糖耐量降低、糖尿病酮症酸中毒)、高尿酸(1-10%)、高血鉀(<1%)、高血脂(<1%)、閉經、高氨血症（伴有代謝性腦病的臨床症狀）、高甘油三酯血症、低白蛋白血症、低膽固醇血症、血清澱粉酶升高。
胃腸道系統：噁心、嘔吐(50-60%)、腹絞痛(70%)、急性胰臟炎(15%)、口腔黏膜破損(1-10%)、喪失食慾。腹痛、急性胰腺炎、膽汁淤積、腹瀉、出血性胰腺炎、腸穿孔（罕見）。噁心與 嘔吐（常見，但很少嚴重；可能繼發於血尿素氮升高和尿酸升高）。
肝臟系統：肝功能指數升高(>10%)。膽汁淤積性肝炎、肝功能衰竭、肝損傷、肝炎、肝腫大、肝毒性、血清GOT、GPT升高、血清鹼性磷酸酶升高、血清膽紅素升高、黃疸、脂肪肝。
神經系統：嗜睡(>10%)、癲癇(>10%)。
精神系統：焦慮不安(>10%)、憂鬱(>10%)、幻覺(>10%)。
腎臟系統：氮血症(66%)、急性腎衰竭(<1%)。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能調整
不需要調整劑量
肝功能不全
輕度至中度：不需要調整劑量
禁用：ALT或AST >最大正常值範圍10倍或total bilirubin 大於最大正常值範圍(ULN)的3倍。
依藥物副作用調整劑量：用於成人
過敏反應/超敏反應：嚴重反應時停藥。
神經毒性（可逆性後腦病變症候群；PRES）：中斷治療；控制血壓並密切監測癲癇發作。
胰腺炎：永久停止。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
| 副作用 | 處理 |
| 高氨血症： Asparaginase可能會導致過量的氨生成。 代謝性腦病變/症狀包括意識模糊、昏迷。。 |
|
超敏反應：治療期間可能會發生過敏反應，尤其是已知對其他類的L-asparaginase過敏的病人。 反應通常發生在給藥後 30 至 60 分鐘（儘管也可能發生在該時間之後）。 給藥期間應立即治療超敏反應。 先前asparaginase過敏的危險因素； IV 給藥（與 IM 或 SUBQ 給藥相比）和較年輕也可能與超敏反應有關。 對 Escherichia coli asparaginase有過敏反應也可能對asparaginase (Erwinia) 或pegaspargase有反應。 |
Reference : J Pediatr Hematol Oncol. 2011 Jan;33(1):78 |
| 神經毒性：在接受asparaginase治療（與其他化療藥物聯合使用）的病人中觀察到可逆性後腦病變症候群；PRES。 |
|
| 腫瘤溶解症候群 |
|
副作用
處理
高血糖症: asparaginase可能導致高血糖症/葡萄糖不耐受（可能是不可逆的）； 已觀察到糖尿病酮症酸中毒病例。 高血糖可能需要抗高血糖治療和/或停藥。繼續治療無併發症的高血糖症。
如果高血糖需要胰島素治療，停用asparaginase（和任何伴隨的皮質類固醇）直到血糖得到控制；以之前的劑量恢復給藥。
危及生命的高血糖症或需要緊急處理的毒性反應，停用asparaginase（和皮質類固醇）直到胰島素控制血糖；恢復asparaginase，不用補上錯過的劑量。
副作用
處理
高三酸甘油脂血症
如果三酸甘油脂值<1,000 mg/dL，繼續使用asparaginase但密切監測胰腺炎。
如果三酸甘油脂值 >1,000 mg/dL，停用asparaginase並進行監測； 在三酸甘油脂恢復到基準值後，以先前的劑量恢復治療。
| 副作用 | 處理 |
| 肝臟：膽汁淤積性肝炎、肝功能衰竭、肝損傷、肝炎、肝腫大、肝毒性、血清GOT、GPT升高、血清鹼性磷酸酶升高、血清膽紅素升高、黃疸、肝脂肪變性 |
|
| 胰臟炎：降低 insulin合成或引起胰臟細胞發炎。儘管amylase值正常，也可能發生胰臟炎，嚴重可致命。監測 blood glucose, amylase, lipase。 |
|
凝血功能不全：可能發生凝血酶原時間(prothrombin time)、部分凝血活酶時間增加(partial thromboplastin time)和低纖維蛋白原血症( hypofibrinogenemia )； 有腦血管血栓和出血的報導。有潛在凝血病的病人慎用。 如果纖維蛋白原 <100mg/dL 或 ATIII <60%，應開始替代治療； 如果無效，最好暫停asparaginase治療，只有在實驗室數值恢復正常後才可以恢復治療。
Asparaginase 可以造成出血或血栓，有時可發生在治療後或幾周以後。出血主要原因是依賴Vit-K的凝血因子減少、fibrinogen降低、降低血小板的凝集。造成靜脈血栓是antithrombin III, proteins C and S下降。大部份的血栓都發生於中樞神經系統(CNS)。應監測凝血功能，一旦凝血功能異常，可預防式的投與 fresh frozen plasma 加上低劑量的heparin或給藥後投與低劑量3-4天的heparin。監測fibrinogen, INR, APTT。
| 副作用 | 處理 |
| 中樞神經系統 : 血栓： |
|
| 中樞神經系統 : 出血 |
|
| 非中樞神經系統: 血栓 |
|
| 非中樞神經系統:出血 |
|
藥物交互作用
没有已知的顯著相互作用。
5.臨床監測項目
CBC血液計數
澱粉酶、脂肪酶、三酸甘油酯、肝功能（基礎值和治療期間至少每週一次）、凝血參數（基礎值、每次注射前、治療期間和治療後定期）、血糖（依臨床需要）、腎功能、尿酸。
考慮在asparaginase治療過程中每週監測抗凝血酶 (antithrombin) 值。
給藥期間監測生命徵兆。 給藥後監測過敏反應。 監測胰腺炎的徵兆/症狀（如腹痛）、精神狀態改變或代謝性腦病（如意識模糊、昏迷、昏迷）、可逆性後腦病變症候群、癲癇發作活動、血栓事件和腫瘤溶解症候群。
治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
6.機轉 (附圖與reference )
Asparaginase 將L-asparagine 水解為氨和L-aspartic acid，導致asparagine耗盡。 白血病細胞，尤其是淋巴母細胞，需要外源性asparagine； 正常細胞可以合成asparagine。 白血病細胞中的asparagine消耗導致蛋白質合成和細胞凋亡的抑制。 Asparaginase對 G1 期具有周期特異性。
Cancer Drug Resist 2019;2:242-55.
藥師小叮嚀
觀察在輸注時，是否有皮膚或其他過敏反應。
此藥不會影響血球。但可能發生出血或血栓。如有意識改變，或四肢紅腫熱痛，請告知醫護人員。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，故在服藥期間至停藥後，病人應採取有效的避孕措施並避免哺乳。
有中度的致吐性，建議可搭配使用止吐藥物，以減緩噁心、嘔吐所帶來不舒服的感覺。
若出現第3/4級的副作用即表示病人需要安排入院接受後續治療。
腫瘤溶解症候群：由於該藥物對於腫瘤毒殺的效果良好，造成大量惡性細胞壞死，代謝過程中可能會導致急性腎功能衰竭，嚴重的話甚至會危及性命。好發於開始治療的第一個週期，預防方式可以透過維持每日適當的輸液、監控血中鉀離子(K)和尿酸(uric acid)濃度。
臨床監測 : CBC血液計數、澱粉酶、脂肪酶、三酸甘油酯、肝功能（基礎值和治療期間至少每週一次）、凝血參數（基礎值、每次注射前、治療期間和治療後定期）、血糖（依臨床需要）、腎功能、尿酸。
給藥期間監測生命徵兆。 給藥後監測過敏反應。 監測胰腺炎的徵兆/症狀（如腹痛）、精神狀態改變或代謝性腦病變（如意識模糊、昏迷、昏迷）、可逆性後腦病變症候群、癲癇發作活動、血栓事件和腫瘤溶解症候群。