免疫治療副作用評估與處理2023 (專業版)

Name

ID

• CBC, TSH, T4, Liver function, BUN/Cr

• X-ray

• PE

• Follow individual organ guideline

• Number of cycle ____

• 身體檢查 (PE) 排除其他原因，如病毒感染、藥物疹

• Medication if

• Steroid

• Thyroxin

• Check 病人自評

• Assessment ADR

• Yes

• No

⬜Skin, ⬜ liver, ⬜ lung,

⬜ eye,⬜ kidney,

⬜ neuron, ⬜ GI,

⬜ Endocrine, ⬜ other

• Respond to management

• Yes

• No

• Stable

• Not applicable

Immune-related skin toxicity

引起皮膚毒性的處理 (表一)

發生率: >50%

Most common: erythema, maculopapular, pustulopapular

Rare: DRESS

Vasculitis

• 1級︰皮膚紅疹 < 10% 的體表面積(BSA) 和有/無症狀的瘙癢、熱或緊感覺。(依圖計算面積)

• 避免皮膚刺激、陽光暴曬。使用局部潤膚劑。

• Topical steroids (弱效 mild strength) cream qd +/- oral or topical antihistamines for itch

• ICPi續用

• 身體檢查 (PE) 排除其他原因，如病毒感染、藥物疹

• 2級︰皮膚紅疹覆蓋10-30% 的體表面積 (BSA)和有/無症狀的瘙癢、熱或緊感覺。或限制性工具性日常生活活動。

• 2級 : 皮膚紅疹覆蓋>30% 的體表面積 (BSA) 有或沒有輕微症狀，沒有影響日常自我照顧(self- care -ADL)

• 考慮停用ICPi

• Topical steroids (中效moderate strength) cream or (potent) cream qd or bid +/- oral or topical antihistamines for itch

• 如果以上用藥無效，prednisolone (0.5mg-1 mg/kg)逐漸減量，時間大於4週。

• 當皮膚疹恢復到1級類固醇少於10mg，可開始從新給藥續用 ICPi

• 同上

• 考慮皮膚切片

• 3級︰紅疹覆蓋 > 30% 的體表面積 (BSA)帶有中度或嚴重的症狀。日常自我照顧(self- care -ADL)受限。

• 停用 ICPi

• 局部治療同上 (強效potent)

• 如果以上治療無效，開始steroids治療：

• prednisolone (0.5mg-1 mg/kg)，逐漸減量，時間大於4週。

• 當皮膚疹恢復到1級，類固醇少於10mg，可開始從新給藥

• 同上

• 考慮皮膚切片

• 4級︰皮膚脫皮> 30% 的體表面積，且有關的症狀(紅疹、紫斑、脫皮)。危及生命，需要緊急介入。

• 永久停藥ICPi。需住院，排除全身性併發症。

• IV methylprednisolone 1-2 mg/kg，當症狀反應控制後，再逐漸減量，時間大於4週。

• 如果對類固醇無效，考慮增加 infliximab 或 tocilizumab 治療)。

• 同上

• 皮膚切片檢查

• 每日皮膚拍照

• 症狀 1 (無症狀), 2 (有症狀，需用藥), 3 (症狀嚴重), 4 (危及生命)

Hypophysitis

腦下垂體功能的處理 (表三)

發生機率:

Anti-CTLA4 + anti-PD(L)-1) 9-10%

Anti-PD(L)-1 : 1%

Anti-CTLA4 :2-6%

• 1 級：症狀不明顯 (如輕度疲勞，厭食)，無頭痛或也無症狀

• 等待腦下垂體功能診斷，但警告病人在不適時，尋求緊急複查。

• 續用ICPi with appropriate HRT**

• Replace cortisol and/or thyroxine per guide below** MRI pituitary protocol

• 照會新陳代謝科

• 2級 : 中度症狀 (如頭痛，但無視力糢糊 或 無力/心情改變，但血液動力穩定，無電解質不平衡)

• 停 ICPi

• 在送pituitary axis 檢查*後，口服 prednisolone 0.5-1 mg/kg qd。如48h小時內無改善，就改成IV methylprednisolone 0.5-1mg/kg

• 依症狀調降，以2-4 星期時間調降到 5 mg prednisolone

• MRI pituitary protocol (排除腦轉移), visual field assessment t

• 勿停 steroids

• 照會新陳代謝科 endocrinologist

• Monitor TFTs

• 3-4級 : 重度症狀 (如嚴重頭痛，視力糢糊 或 嚴重 hypoadrenalism、低血壓、嚴重電解質不平衡)

• 停 ICPi

• 送pituitary axis 檢查*後， IV methylprednisolone 1 mg/kg

• 依症狀調降，以2-4 星期時間調降到 5 mg prednisolone

• 止痛藥用於頭痛 (如對 acetaminophen 與 NSAIDs無效，照會神經內科)

• MRI pituitary protocol (排除腦轉移)

• Consider formal visual field assessment

• 勿停 steroids

• 照會新陳代謝科 endocrinologist

• Monitor TFTs

Hepatotoxicity

肝功能毒性處理(表四)

發生率

Anti-CTLA4 + anti-PD(L)-1 : 25-30%

Anti-PD(L)-1 : 5-10%

Anti-CTLA4 :2-6%

• 1級︰ALT or AST > ULN-3x ULN

• 續用

• If > ULN–3x ULN repeat in 1 week

• 2級︰ALT or AST 3-5x ULN

• 停用ICPi

• 如果再驗ALT/AST，持續升高，開始口服 prednisolone 1 mg/kg

• Re-check LFTs/INR/albumin every 3 days

• 評估是否藥物有關(如statins, antibiotics and alcohol history)

• Perform liver screen: Hepatitis A/B/C serology, Hepatitis E PCR, anti-ANA/SMA/LKM/ SLA/LP/LCI, iron studies

• Consider imaging for metastases

• 3級︰ALT or AST 5-20x ULN

• 停用ICPi

• ALT/AST < 400 and normal bilirubin/INR/albumin: oral prednisolone 1 mg/kg

• ALT/AST > 400 or raised bilirubin/INR/low albumin: IV methylprednisolone 2 mg/kg

• 同2 級；daily LFTs/INR/albumin

• Perform Ultrasound with Doppler

• 4級︰ALT or AST > 20x ULN

• 停用ICPi

• 同上

• 如果使用類固醇2-3天內沒有恢復。替代免疫抑制治療考慮，例如 MMF（1000 mg，每天兩次）、tocilizumab（8 mg/kg）、tacrolimus、 azathioprine、cyclosporine或anti-thymocyte globulin (ATG 50mg qd for 2 days) 。不建議infliximab (肝毒性)

• 同2 級；照會肝膽科，考慮 liver biopsy

Diarrhea and colitis

腹瀉與腸炎處理 (表五)

發生率:

Anti- CTLA-4腹瀉和結腸炎的發病率是35% 和 10%； Anti PD-1 為10% 和 1% ；Anti- CTLA-4與Anti PD-1的組合則分別為 32% 和 15%。 約 40% 的先前患有發炎性腸病的病人在接受免疫治療後會突然發病。其中50%的病人會經歷中度至重度等級的副作用。

• 1級︰輕度水便一天3次

• 續用

• 補充水份，給loperamide，避用緩瀉劑 (laxatives)

• 1級持續>14天或惡化，prednisolone 0.5-1mg/kg

基本檢查 :

• CBC, BUN/CR, thyroid , liver function, CRP, thyroid

• Test: stool microscopy: culture, viral PCR, clostridium difficile, crytosporidia

• 2級：水便一天4到6次。腹痛或血便

• 門診處理

• 症狀太嚴重，可先停藥

• 口服Prednisolone 40-60 mg (如果2級持續大於3天；1級持續>14天)

• Hepatitis A,B,C and HIV

• 大便檢查: C. difficile toxin, calprotectin or lactoferrin

• Whole PCR for CMV, CBC, CRP, electrolytes

• Sigmoid/colonscopy (＋／－)

• Steroid taper over 2-4週

• 口服prednisolone無效，考慮 vedolizumab or infliximab

• 3級：每天≧7次水便，或進食1小時發生水便

• 4級 : 危及生命或任何級別的腹瀉帶有以下任何條件之一: 便血、腹痛、大便有黏膜、脫水、發燒。

• 停用ICPi

• 做 sigmoid/colonoscopy，照會胃腸科

• Review Diet (Consider TPN)

• Prednisolone 1mg/kg, loperamide 4mg 1^st dose then 2mg 30 min before each meal and after each loose stool until 12 h without diarrhea (max 16mg/day)

• 如果IV類固醇有效，就可改成口服 prednisolone 1mg/kg/day

• 72小時後，如症狀無改善，infliximab 5mg/kg，需有腸鏡報告 (確定病人無感染、perforation, sepsis, TB, hepatitis, CHF)

• Steroid taper over 4-8 weeks

• Steroid 如使用超過4weeks (PJP prophylaxis, monitor glucose, Vit. D/Ca supplement)

• PJP prophylaxis： Baktar 480 mg QD

• Vit. D：alfacalcidol　0.25 mcg　qd

• Ca：calcium carbonate　500 mg　bid-tid

• Infliximab 5mg/kg is the drug of choice for non-responders with acute, severe colitis. Vedolizumab 300mg is an option but is associated with a slightly delayed response .

Immune-related pneumonitis

免疫相關肺炎處理(表六)

發生率:2-9%

Anti-CTLA4 + anti-PD(L)-1 : 10%

Anti-PD(L)-1 : 1-5%

Anti-CTLA4 :<1%

• 1級︰Radiographic changes only. Ground glass change, non-specific interstitial pneumonia <25% lung parenchyma

• 觀察

• 每2-3天監測症狀，如症狀惡化，視變化的級數治療。

• 基本檢查: 電腦斷層, pulse oximetry

Bloods (CBC/BUN/Cr/LFTs/TFTs/Ca/ESR/CRP)

Consider sputum sample [specific bacterial (Mycoplasma, Legionella) infections depending on the clinical context]

• 2級:Mild/moderate new symptoms. Dyspnea, cough, chest pain, increase oxygen requirement

• 停用ICPi

• 如懷疑有感染，使用抗生素。抗生素48小時後，無改善，且無感染證據，可加入 prednisolone 1 mg/kg/day orally

• High resolution CT +/- bronchoscopy and BAL

• 門診追蹤 :

• 每日追蹤症狀

• 如上基本檢查外:CT with contrast,

• X-ray weekly, and baseline bloods. Lung function tests including DLCO

• PJP prophylaxis

• 如果口服prednisolone，48小時無效，進入3級的處理

• 3級：嚴重新症狀，呼吸困難、缺氧、ARDS

• 4級 : 危及生命(插管)

• 停用 ICPi

• 收住院, 基本檢查如上

• (methyl)prednisolone IV 2 mg/kg/day

• High resolution CT and respiratory review +/- bronchoscopy and BAL

• 使用經驗性抗生素

• 插管

• 48小時後，如症狀無改善，加入infliximab 5mg/kg或MMF 如伴隨有肝毒性

• 續用 IV steroids，依臨床狀況調降

• 臨床進步後：

• 2級：tapper steroids，over at least 4-6 weeks，titrate to symptoms

• 3級或4級：taper steroids over at least 6- 8 weeks

• Steroid 如使用超過 4 weeks (PJP prophylaxis, monitor glucose

  • PJP prophylaxis： Baktar 480 mg QD

  • Vit. D：alfacalcidol　0.25 mcg　qd

  • Ca：calcium carbonate　500 mg　

Rheumatological toxicity

類風濕性處理

(表七)

• 1級：輕微疼痛、僵硬，伴隨有或無身體無力

• 續用 ICPi

• 止痛藥 acetaminophen 或NSAIDs : diclofenac, naproxen or celecoxib

• Document joint or muscle inflammation : joint swelling, ESR, CRP, CK level, X-ray

• 如沒改善。轉至風濕免疫科

• Complete rheumatological history regarding DDx (arthritis, polymyalgia, rheumatica, myositis) and examination of all joints and skin

• Consider plain X ray/imaging to exclude metastases if appropriate

• Autoimmune blood panel (ANAs, RF, anti-CCP and HLA-B27 if spine affected)

• 2級：中度疼痛，僵硬，伴隨有或無身體無力受限工具性日常生活活動

• 關節痛 續用ICPi

• prednisolone 10-20 mg 或 intra-articular steroid injections for large joints

• 類固醇有反應，再緩慢調降劑量。如果無效，可考慮 hydroxychloroquine, sulfasalazine, MTX, IL-6R, TNF-αinhibitor)

• 肌炎 : 停ICPi。

• Prednisolon0.5-1mg/kg/day 直到症狀改善，再調降藥物

• hydroxychloroquine, sulfasalazine, MTX, IL-6R, TNF-αinhibitor)

• 同上

• 超音波 +/- MRI imaging of affected joints

• 如治療無效，考慮ANCA, PET-CT

• 轉至風溼免疫科

• 3級：嚴重疼痛，無法恢復關節損傷，受限工具性日常生活自我照顧

• 停用 ICPi

• 需住院， methylprednisolone 1-2 mg/kg/day ±IVIG± plasma exchange

• 如果 4 週後，無改善或惡化，轉給風溼免疫科醫師，考慮 anti-TNFα therapy

• 同2級

• 轉至風溼免疫科

Central neurological toxicity

中樞神經毒性(表八之一)

• Aseptic meningitis (無菌性腦膜炎)：排除感染原因引起頭痛、畏光、脖子僵硬、發燒或無燒、嘔吐、 認知正常（用於區別腦炎）

• Lumbar puncture- M/C/S (normal Gram stain, routine culture

• WBCs < 500/μL, normal glucose),

• PCR for HSV, cytology

• CNS imaging to exclude brain metastases and leptomeningeal disease

• Exclude bacterial and ideally viral infections prior to high-dose steroids

• 口服 prednisolone 0.5-1 mg/kg or IV methylprednisolone 1-2 mg/kg 可考慮伴隨antiviral (IV acyclovir) and antibacterial therapy

• Encephalitis (腦炎)：排除感染和代謝原因引起意識混亂或行為改變、頭痛、Glasgow Coma Scale昏迷量表改變、運動或感覺功能不全、言語不清、可發燒或沒有

• Lumbar puncture- M/C/S (normal Gram stain

• WBCs usually < 250/mm3 with lymphocyte predominance, elevated protein but < 150 mg/dL, usually normal glucose but can be elevated), PCR for HSV & consider viral culture, cytology

• CNS imaging

• Consider viral serology

• As above for aseptic meningitis

• Suggest concurrent IV acyclovir until PCR result obtained

• MRI brain and spine

• Lumbar puncture – may be normal but lymphocytosis, elevated protein may be noted, oligoclonal bands not usually present, cytology

• Serum　B12/HIV/syphilis/ANA　/anti-Ro and anti-La Abs, TSH, anti-aquaporin-4 IgG

• Methylprednisolone 2 mg/kg (or consider 1 g/day)

• Neurology consultation

• Plasmapheresis (如steroid無反應)

Neuro(muscular) toxicity

神經肌肉

(表八-二)

• 1級：輕微症狀

• 續用 ICPi

• 追蹤吞嚥與呼吸評估

• Creatinine kinase 監測

• 續觀

• 2級：中度症狀，受限工具性日常生活活動

• 延遲ICPi

• 追蹤吞嚥與呼吸評估

• prednisolone 0.5mg /kg/day

• 追蹤吞嚥與呼吸評估

• Creatinine kinase 監測

• 多科評估

• 3級-4級：嚴重症狀，受限日常生活自我照顧或危及生命

• 停用 ICPi

• 需住院， methylprednisolone 1-2 mg/kg/day

• 多科整合評估

• 如果病情穩定，依症狀嚴重度，4-8星期調降類固醇。

• 當情況穩定後又再度惡化或再復發。將類固醇劑量再回到methylprednisolone 1-2 mg/kg/day。

  • 延長類固醇調降(≦6個月)

  • 免疫抑制劑(MMF, Azathioprine, rituximab, methotrexate, tacrolimus, cyclophosphamide)

  • 如果伴隨有其他免疫不良反應可用infliximab 或’tocilizumab

• 如果治療無效。IVIG 2gm分成3-5天給予

• 如果要再次投藥，要症狀消失或穩定，沒有使用類固醇或低劑量類固醇4-8周。

• 懷疑心肌炎。新的胸痛、心跳過速、喘、昏到、瀕臨暈厥、四肢水腫。

• 排除有心臟血管疾病險因子所引起急性冠狀症狀。

• Cardiac troponin

• ECG

• Cardiac MRI (T1 T2 mapping )

• 68Ga-DOTATOC

• 停藥

• Methylprednisolone 500-1000mg for first 3 days +colchicine 0.5mg bid

• Uncomplicated IR-myocarditis

  • Troponin reduction >50% from peak

  • No heart failure, complete heart block, or ventricular arrythmia at end of day 3

  • Prednisolone changes to 1mg/kg (max : 80mg) 每周減10mg。每周追蹤ECG, cardiac troponin

• 大部份會永遠停用ICI therapy

• 如要重新使用，需多科整合討論。

• Complicated IR-myocarditis (永遠停藥)

  • Steroid resistant : troponin 升高或下降<50% from peak

  • Hemodynamic instability : heart failure, cardiogenic shock, complete heart block ) (CHB), ventricular arrhythmias

• 續用 IV methylprednisolone 1000mg/day, add second immunosuppressive (tocilizumab 8mg/kg, MMF. Third linen option ATG, alemtuzumab or abatacept

• Consider mechanical circulatory support (ECMO, temporary left ventricular assist device ) if cardiofenic shock, pacing for CHB, Beta-blocker therapy for tachyarrhythmias

• 1級：Cr 1.5x baseline or >1.5 xULN

• KDIGO stage 1 : increase in Scr>0.3 mg/dl within 48 hrs or 1.5-1.9 x baseline

• 避開腎毒性藥物

• 續用 ICPi，每星期驗 creatinine

• 如惡化，進入2級處理

• 評估 hydration status, medications, urine

• Test/culture if UTI

• Dipstick urine and send for protein assessment

• 如有懷疑尿路阻塞: renal ultrasound, +/- doppler to exclude obstruction/clot

• 2級：Cr 1.5-3x baseline or >1.5-3 xULN

• KDIGO stage 2 : increase in Scr to 2-2.9x baseline

• 停用 ICPi

• hydration and review creatinine in 48h-72h; if not improving

• 照會腎臟科

• 如為ICI引起副作用

• oral prednisolone 0.5-1 mg/kg)

• Repeat creatinine/K+ every 48h

• If returns to G1/baseline(且 prednisolone <10mg ) – recommence ICPi

• 如非藥物副作用，可續用

• 同上處理

• 告知病人，如無尿，馬上告知醫師

• If proteinuria: for 24 h collection or UPCR ( urine protein to creatinine )

• If blood: phase contrast microscopy and GN screen* (ANA, complement C3, C4, ANCA, anti-GBM, hepatitis B and C, HIV, immunoglobulins and protein electrophoresis )

• 2 級，steroid 緩慢停藥( 4 週)；

• 3級：Cr 1.5-3x baseline or >3-6xULN

• KDIGO stage 3 : increase in Scr to 3x baseline or to >4 mg/dl or initiation to dialysis

• 停藥；收住院

• Check fluid balance; repeat creatinine every 24h; 照會腎臟科與是否進行腎臟切片

• 開始 IV methylprednisolone 1-2 mg/kg 或 pulse Methylprednisolone 250-500mg for 3 days

• 同上

• 3-4 級，緩慢停藥時間 ( 4-12 週)。 如果使用 CSs 超過 4 週，開始 PJP 預防、鈣和維生素 D 補充、胃保護並檢查下午血糖是否有高血糖。

• 4級：Cr > 6x ULN

• 同上 ◻ 如需要，考慮洗腎

• 同上

• 無法忍受藥物副作用

• Disease in progression

• Patient died (treatment mortality)

• Economic reason

Topical steroids

• hydrocortisone acetate 1% (吉舒乳膏 Hydrocortisone Cream 10gm)

• hydrocortisone acetate 1% (皮質醇軟膏 Cort. S. Ointment 50gm)

• betamethasone valerate 0.06% (臨得隆乳膏 Rinderon-V Cream 5gm)

Oral antibiotic

• minocycline 100 mg qd to bid (伯力黴素 Borymycin Capsule)

• doxycycline 100 mg qd to bid

Antihistamines

• levocetirizine (驅異樂 Xyzal Tablet 5mg qd)

• Fexofenadine (艾來 Allegra Tablet 60 mg bid)