移植失敗定義與處理
發布日期：2023-08-26 更新日期：2023-09-07
移植失敗 (Graft failure, GF) 是指在自體或異體造血幹細胞移植（HSCT）後，造血細胞未能成功移植的情況，可以分為原發性或繼發性移植失敗。原發性初級移植物失敗意指幹細胞從未植入。繼發性移植失敗為移植物最初有植入，但隨後失敗。在自體和相合的異體造血幹細胞移植中，GF 的發生率<3-5%。GF 後的整體存活率始終較低，即使是接受挽救性移植也是如此；因此，最重要的措施應該是避免移植失敗GF並儘早識別，提早採取挽救措施使其恢復造血功能。
植入成功定義為連續 3 天中的絕對嗜中性球計數高於 0.5 × 10 9 /L（血小板持續>20 × 10 9 /L，Hb>80 g/L，無需輸血）。在 RIC 方案，還建議通過嵌合研究來確認供體來源。
原發性移植失敗是指在移植後的第一個月內，沒有證據顯示捐贈細胞的造血恢復，且也沒有疾病復發的跡象。原發性移植失敗通常與捐贈細胞數量不足、捐贈與接受體間的HLA不相容、移植前的調理方案、接受體的免疫反應等因素有關。
繼發性移植失敗是指在最初成功移植後，造血功能出現衰退，導致至少兩個系統的細胞系減少。繼發性移植失敗通常與感染、藥物副作用、移植體抗宿主疾病（GvHD）等因素有關。
| 原發性移植失敗（GF） | ANC <0.5 × 10 9 /L 天 +28 血紅蛋白 <80 g/L 和血小板 <20 × 10 9 /L RIC：需要確認供體細胞來源 CBT：最多天 +42 |
|---|---|
| 續發性GF | 初次植入後ANC <0.5 × 10 9 /L與復發、感染或藥物毒性無關。RIC：供體造血功能喪失( Loss of donor hematopoiesis)<5% |
| 移植後細胞功能差 | 2 或 3 系血細胞減少 > 2 週，+28 天後，存在供體嵌合現象 > 5% |
| 移植排斥反應 | GF是由宿主細胞介導的供體細胞免疫排斥引起的 |
原因和風險因素
在大多數情況下，GF 的病因是多因素的如（圖一）
移植失敗 的危險因子
| Pre-transplant difficult to modify(移植前難以調控條件) | Pre-transplant easy to modify (移植前可優化) | Peri-post transplant 移植後 |
|---|---|---|
| HLA mismatches (HLA 不相合) Nonmalignant disease (非惡性疾病) Advanced disease (疾病晚期) Extensive marrow fibrosis extensive prior treatment (治療前，骨髓已廣泛纖維化) Donor age (捐贈者年齡) Splenomegaly (脾臟腫大) |
Graft source (捐贈幹細胞類型) Conditioning (調理藥物) T-cell depletion (T 細胞清除) |
CD34+ cell count (數量) Viral infections(病毒感染) GVHD (排斥) Drug toxicity (藥物毒性) |
| Iron overload (鐵沉積) HLA antibodies (HLA 抗體) Transfusion history (輸血史) |
||
所需的最低細胞含量仍然是一個有爭議的問題。基於文獻綜述的保守建議。最低幹細胞建議量 (Minimum cell content recommended)
| Progenitors | Type of transplant | Amount of cells |
|---|---|---|
| BM progenitors | Autologous (自體) | TNC: 2 × 108/kg |
| Allogeneic (異體) | TNC: 3 × 108/kg | |
| PB progenitors | Autologous (自體) | Minimum: CD34 >1 × 106/kg Optimum: CD34 >2 × 106/kg |
| Allogeneic MAC | Minimum: CD34 >2 × 106/kg Optimum: CD34 >4 × 106/kg |
|
| Allogeneic RIC | Minimum: CD34 >2 × 106/kg Optimum: CD34 4–8 × 106/kg |
|
| Cord blood | HLA 4–6/6 | TNC >2.5–3 × 107/kg CD 34 >1 × 105/kg |
TNC total nucleated cells, MAC myeloablative conditioning, RIC reduced intensity conditioning regimen
移植調理藥物選擇 (Conditioning regimen )
增加清髓調理方案的強度並不會降低 GF 的發生率。但相反地，RIC 可能有較高的移植失敗風險。
儘管人們普遍認為 TBI 可以降低 GF 的風險，但沒有比較研究證實。與 CY 聯合使用時，與 BU 相比，使用全劑量 TBI 似乎並未降低 GF。
GF的預防和早期診斷
在不相容的情況下，DSA 的識別至關重要。對高危病人進行去敏治療似乎是合理的。儘管沒有精心設計的研究支持，但建議對 GF 高風險病人採取以下措施：使用 PB 作為幹細胞來源，在預處理方案中包括低劑量 TBI 和/或 ATG，考慮移植後使用G-CSF ，以及移植後（第+14 天）對植入進行密切評估，包括骨髓嵌合檢查(marrow chimerism studies)。BM 供體嵌合值低於 65% 與較高的 GF 風險相關；這些結果不能直接推斷到其他類型的移植。
關於抗 HLA 抗體存在的考慮因素
Anti-HLA and DSA (donor specific anti-HLA antibodies) prevalence (盛行率)Anti HLA: 10–40%
DSA: 10–20%. Higher in female (increase with each pregnancy)
DSA study should be done during donor identification to select a donor and also within the month prior to transplant
Management, desensitization treatment • No standard scheme is widely accepted; different combinations have proven to be efficacious– Ab removal: Plasmapheresis 1–4 procedures days-10 to -17 and even after transplant
– Inhibition of Ab production: Rituximab 375 mg/m2 IV on day -3.( DSA-positive with 2000 ≤ MFI ≤ 10,000) 2
– Ab neutralization: Infusion of 20–40 platelet units selected to share donor antigens or buffy coat from 1 unit of blood, on day-1. IVIg can also be used
Avoid complement activation: IVIg, eculizumab
DSA donor-specific antibodies, MFI mean fluorescence intensity, Ab antibodies, IVIg intravenous immunoglobulins
初步措施
一旦懷疑有 GF，就應立即採取下列行動。
盡可能停止使用影響細胞抑制藥物；治療感染，但嘗試 G-CSF 是合理的。
調整移植後的免疫抑制劑。在移植後早期維持正確的血中濃度。隨後，在第三/六個月後，如果存在混合嵌合現象，特別是在 RIC 移植後，更快地減少免疫抑制劑以克服混合嵌合現象（但對於再生性貧血病人，通常會建議調高免疫抑制劑的劑量）。
關於移植後使用TPO(血小板生成素) 類似物的數據很少，eltrombopag治療再生性貧血的結果，支持在考慮更複雜和風險更大的選擇（如DLI 或第二次移植）之前先使用該藥物。
後續處理
移植物失敗的風險因素包括配對不佳的捐獻者、或之前多次接受強烈的化療、幹細胞劑量低、某些遺傳疾病、帶著感染進行移植。治療選項可以根據原因而不同，如
如果觀察到供體嵌合值下降，則推薦 DLI。需要進行仔細的風險/效益評估，因為這不是一種無風險的方法，並且預計發生 GVHD 的風險很高。輸注捐贈者淋巴細胞（DLI），以增強供捐贈者細胞對宿主細胞的攻擊，促進完全嵌合或預防復發。
注射CD34+選擇性細胞增強劑（cell boost），以提高供體幹細胞的數量和功能，改善造血功能。
注射自體造血幹細胞（HSC），以恢復受體自身的造血功能。
注射生長因子，以刺激造血細胞的生長和分化。
進行第二次異體幹細胞移植，以替換失效的先前捐贈幹細胞，這是唯一可能長期治愈移植失敗的方法。
Reference :
Chapter 41, Graft Failure : The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies [Internet]. 7th edition. Carreras E, Dufour C, Mohty M, et al., editors. Cham (CH): Springer; 2019.
Bone Marrow Transplant 2020;55:1326–1336.