Zanubrutinib (Brukinsa) 百悅澤膠曩 80mg 專業版

百悅澤膠囊

常見適應症 (藥物於2019年FDA允許上市)

(藥物發展史) Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑已成為治療各種B細胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia ,CLL）、套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma , MCL）和華氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)的治療。BTK抑制劑的發展歷史反映了針對性治療研究與臨床應用進展的結合。80年代前治療CLL，唯一的化療藥是 chlorambucil，藥物有效時間很短。隨後的Fludarabine/Cyclophosphamide/Rituximab與Bendamustine/Rituximab雖有更高的有效性，但造成免疫抑制時間長，容易感染。BTK 抑制劑最大的優點是單一口服且藥物有效時間比過去藥物長。已成為首選治療藥物。新一代的BTK抑制劑有更好的反應率與不同的藥物副作用。

BTK的發現

故事始於Bruton酪氨酸激酶（BTK）的發現，BTK是B細胞受體信號傳導途徑中的一個關鍵酶。BTK的角色最初是在1990年代初通過對性聯丙種免疫球蛋白缺乏血症（XLA）的研究，這是一種以成熟B細胞缺失為特徵的疾病。在XLA患者中發現BTK突變，凸顯了其在B細胞發育和功能中的重要作用。

第一代BTK抑制劑

Ibrutinib（Imbruvica）：Ibrutinib是2013年獲得FDA批准的第一個BTK抑制劑。它的開發標誌著B細胞惡性腫瘤針對性治療的重要里程碑。Ibrutinib不可逆地結合於BTK，抑制其活性，從而阻斷B細胞增殖和生存信號。它最初被批准用於治療套細胞淋巴瘤（MCL），隨後擴展到其他條件，如CLL、華氏巨球蛋白血症和邊緣區淋巴瘤 (Marginal zone lymphoma)。

第二代BTK抑制劑

• 隨著ibrutinib的成功，第二代BTK抑制劑的開發旨在解決第一代藥物的一些限制，如副作用和抗藥性。

• Acalabrutinib（Calquence）：2017年獲得FDA批准的acalabrutinib提供了更選擇性的BTK抑制，相較於ibrutinib可能導致更少的副作用。

• Zanubrutinib（Brukinsa）：Zanubrutinib於2019年獲得FDA批准，其特點是高專一性和強烈的BTK結合親和力。它提供更好的藥物耐受性和臨床效果。

下一代BTK抑制劑

隨著研究和開發的不斷進化，下一代BTK抑制劑為非共價健旨在克服抗藥性機制並減少藥物相關副作用。

慢性淋巴細胞性白血病治療發展史

ORR, overall response rate; CR, complete response; DOR, duration of response; PFS, progression free survival; VGPR, very good partial response; MRR, major response rate; OS, overall survival;

作用機轉

標靶藥物。作用於B淋巴細胞的Bruton酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，進而抑制腫瘤生長。

致吐性及骨髓方面副作用

• 致吐性：低度致吐 (<30% 的病人會發生嘔吐)

• 抑制血球生長程度：嗜中性球減少（37%至50%；3/4級：15%至24%）、血小板減少症（22%至35%；3/4級：2%至8%）、白細胞增多（21%；3/4級：21%）、淋巴細胞增多（24%；3/4級：19%）、低嗜中性球合併發燒（3%）

注意事項及常見副作用

1. 心血管系統：高血壓（14%至19%）、周圍水腫（12%）、心房顫動（≤ 5%）、心房撲動（≤5%）、水腫（5%至8%）、上心室心律不整（9%）、心室心律不整（＜1%）

2. 皮膚：發癢（6%至11%）、皮疹（20%至29%）、惡性黑色素瘤（1%）、皮膚癌（非黑色素瘤：7%）

3. 內分泌與代謝：血清鈣降低（21%至27%）、血清磷降低（20%至21%）、高鎂血症（22%）、血糖升高（45%至55%）、血鉀增加（24%）、尿酸增加（16%）

4. 消化系統：便秘（6%至16%）、腹瀉（14%至22%；3/4級：≤3%）、噁心（10%至18%）、嘔吐（12%）、腹痛（8%）、消化道出血（3級以上：≤4%）

5. 泌尿系統：、尿路感染（7%至11%）、血尿（＜10%）

6. 血液學與腫瘤學：瘀傷（16%至24%）、血紅蛋白降低（20%至29%；3/4級：3%至7%）、出血（包括血腫：24%至42%；3/4級：3%至4%）、續發原發惡性腫瘤（13%）、惡性實體腫瘤（5%）

7. 肝臟：血清丙氨酸氨基轉移酶增加（21%）、血清膽紅素增加（12%）

8. 免疫系統：、感染（3級以上：≤24%，包括細菌感染，真菌感染，機會性感染，嚴重感染，病毒感染）、流感（3%）

9. 神經系統：眩暈（10%至13%）、疲勞（13%至31%）、頭痛（8%至18%）、顱內出血（3級以上：≤4%）、神經肌肉與骨骼系統：、肌肉骨骼疼痛（26%至45%）、肌肉痙攣（10%）

10. 腎臟系統：、血清肌酐增加（22%至31%）

11. 呼吸系統：、咳嗽（11%至16%）、呼吸困難（14%）、肺炎（12%至18%）、上呼吸道感染（27%至44%）、血胸（3級以上：≤4%）

12. 其他方面：發燒（16%）

註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。

劑量調整

• 腎功能不全劑量調整：成人

• CrCl≥30 mL / min：無需調整劑量。

• CrCl<30 mL / min：無提供劑量調整（尚未有研究）。

• 需要透析的終末期腎臟疾病：無可用數據可調整。

• 肝功能不全劑量調整：成人

• 輕度（Child-Pugh A級）至中度（Child-Pugh B級）肝功能不全病人：無需調整劑量。

• 嚴重損傷（Child-Pugh C級）：建議劑量為每天2次口服80 mg，密切監測毒性； 可能需要中斷治療。

• 副作用劑量調整原則

• 依藥物副作用下，劑量調整：

警告/注意事項與不良反應有關的處理

1. 心血管效應：在接受zanubrutinib治療的患者中發生了嚴重的心律不整。在接受zanubrutinib作為單一藥劑的患者中，有一小部分患者出現房顫、心房撲動和室性心律不整；罕見報告≥ 3級事件。心律不整的徵象/症狀包括心悸、頭暈、暈厥、呼吸困難和/或胸部不適。具有心臟風險因素、高血壓和/或急性感染的患者可能具有增加的風險。

2. 血液學效應：單一藥劑zanubrutinib已報告3或4級細胞減少症（包括低嗜中性球、血小板減少症和貧血）。

3. 出血：在接受zanubrutinib治療的血液惡性腫瘤患者（作為單一藥劑）發生致命和嚴重的出血。已報告3級或更高級別的出血（包括顱內和胃腸道出血、血尿和血氣胸）在一小部分患者中。接受zanubrutinib單獨治療的患者中約三分之一出現了任何等級的出血，不包括紫斑和瘀斑。出血事件可發生在有和無併用抗血小板或抗凝血治療的患者身上。zanubrutinib與抗血小板或抗凝血藥物的同時給藥可能進一步增加出血風險。

4. 感染：在接受zanubrutinib單獨治療的血液系統惡性腫瘤患者中發生了致命和嚴重的感染（包括細菌、病毒或真菌感染）和機會性感染。已發生3級或更高級別的感染；肺炎是最常見的≥ 3級感染。也已發生由B型肝炎病毒重新激活引起的感染。

5. 次發性惡性腫瘤：在接受zanubrutinib單獨治療的患者中發生了第二原發性惡性腫瘤，包括非皮膚癌。最常見的第二原發性惡性腫瘤是非黑色素皮膚癌；其他報告的惡性腫瘤包括黑色素瘤、惡性實質瘤和血液系統惡性腫瘤。建議患者使用防曬。

6. 特殊人群： ≥65歲的病人發生≥3級不良反應的機率與比<65歲的病人高。

藥物交互作用

• 屬於CYP3A4受質(Substrate)的藥物。存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。

臨床監測項目

• 每月或根據臨床需要監測白血球數量

• 腎和肝功能；依臨床需要驗血中尿酸濃度

• 在治療開始之前（在有生殖能力的女性中）驗證妊娠狀態

• 監測血壓、出血症狀、感染，第二原發惡性腫瘤的症狀

• 心律不整和/或心臟衰竭的症狀；開始前（有心臟危險因素或心律不整病史）和治療期間的心電圖（如果有臨床症狀）。

• 治療前檢驗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙B型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗體（anti-HBs）。有慢性或過去有HBV感染的病史，在檢測後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。

機轉

Zanubrutinib 是一種 Bruton's tyrosine kinase（BTK）抑制劑，它通過與 BTK 活性位點中的一個硫醇殘基形成共價鍵來發揮作用。BTK 是 B 細胞抗原受體（BCR）和細胞因子途徑的一種信號分子。在 B 細胞中，BTK 信號激活了必要的 B 細胞增殖、轉移、趨化作用和黏附的途徑。zanubrutinib 抑制了惡性 B 細胞的增殖並減少了腫瘤生長。

Reference : Exp Hematol Oncol 12, 92 (2023). https://doi.org/10.1186/s40164-023-00448-5A, acalabrutinib; BR, bendamustine plus rituximab; BTK, Bruton tyrosine kinase; C, chlorambucil; CI, confidence interval; CLL, chronic lymphocytic leukemia; FCR, fludarabine, cyclophosphamide, rituximab; IR, ibrutinib + rituximab; HR, hazard ratio; IGHV, immunoglobulin heavy-chain variable-region; MZL, marginal zone B-cell lymphoma; NR, not reached; PFS, progression-free survival; SLL, small lymphocytic lymphoma; TN, treatment naïve; O, obinutuzumab; ORR, overall response rate; OS, overall survival

藥師小叮嚀

1. 請每日飯前或飯後固定時間，與開水服用，不得磨粉、切割。漏服劑量： 如忘記服藥，請在記起 時立即服用，除非已接近下次服藥時間。切勿加倍服藥。

2. 藥物交互作用： 告知醫生您正在服用的所有藥物，包括非處方藥、維他命和草補充劑。抗黴菌藥物、治療胃潰瘍藥物都有需要調降藥物劑量。

3. 服藥期間請勿食用葡萄柚或苦橙，可能會增加藥物的臨床毒性。

4. 心血管影響 : 可能發生嚴重的心律問題（心律不整），包括心房顫動、心房撲動和心室性心律不 整。請規律量血壓、或佩戴apple watch 監測心律。如有 心悸、頭暈、昏厥（暈厥）、呼吸困難（氣促）或胸部不適。請告知醫護人員。風險因素： 患有心臟疾病、高血壓或急性感染的病人可能風險較高。

5. 血液學影響 : 可能發生嚴重的血球數量減少（血球減少症），包括中性粒細胞減少症（白血球減少）、血小板減少症（血小板減少）和貧血（紅血球減少）。如有 疲勞、異常瘀青或出血、頻繁感染或呼吸困難，請告知醫護人員。

6. 出血風險 : 可能發生嚴重的出血事件，包括腦部（顱內）、胃腸道（GI）、尿液（血尿）和胸腔（血胸）出血。如有不明原因的出血、糞便或尿液中有血、黑色或柏油狀糞便，或明顯瘀青。請告知醫護人員。注意事項： 如果您正在使用抗凝血劑或抗血小板藥物，請告知醫生，因為這可能增加出血風險。

7. 肝毒性 : 如有皮膚或眼睛變黃（黃疸）、尿液顏色變深、腹痛或疲勞。告知醫師。

8. 感染風險 : 可能發生嚴重的感染（細菌、病毒、真菌或機會性感染），包括肺炎和B型肝炎病毒再活化。如有 發燒、寒顫、持續性咳嗽、呼吸困難或異常疲勞。告知醫護人員。使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人，如發燒併有呼吸困難或感染跡象，請馬上就醫。

9. 可能發生新的癌症 : 包括皮膚癌（非黑色素瘤及黑色素瘤）和其他實體腫瘤。 使用防曬產品並避免過度日曬，以降低皮膚癌風險。

10. 年齡≥65歲的患者更易出現更嚴重的副作用。如有不良反應，請立即告知醫生。

藥師小叮嚀

11. 副作用3級指需要醫療介入，第四級則需要住院處置。

12. 此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於用藥期間至停藥後一個月後，應採有效避孕措施並避免哺乳。

13. 臨床監控項目 : 全套白血球計數、腎和肝功能。監測血壓、出血症狀、感染、意識變化。