Pralatrexate (Folotyn )服瘤停注射劑專業版
發布日期：2024-04-17
目錄
發展歷史
1948年6月時，New England Journal of Medicine發表了第一個抗葉酸藥品aminopterin。因為能夠緩解兒童急性淋巴細胞白血病，扮演了重要的角色。雖然這個緩解效果非常短暫，卻證實了抗葉酸藥物具有抗癌活性的潛力。
1950年代初，新一代的抗葉酸藥品methotrexate (MTX)上市，比aminopterin有更好的效力，且具有更好的therapeutic index而漸漸取代aminopterin的角色。當時也發現leucovorin可作為高劑量methotrexate的救援手段，以此降低methotrexate的毒性。後來的研究著重於對methotrexate在生物化學和藥理學的基本了解，並且發現其關鍵在於membrane transport and polyglutamation。終於，在methotrexate推出的50年後迎來了下一個抗葉酸藥品的問世。
2004年，pemetrexed問世，其結構與methotrexate較不同，能夠抑制許多葉酸循環中的酵素。目前pemetrexed被FDA核准用於治療間皮瘤(mesothelioma)以及非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)。
隨後的2009年，pralatrexate透過對於methotrexate結構的修飾，對於reduced folate carrier-1 (RFC-1)轉運蛋白具有更高的親和力，達到更高的細胞內濃度。另因其似乎對T細胞有選擇性，但對B細胞白血病和淋巴瘤沒有作用，最後被FDA核准用於治療皮膚 T 細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)。
參考資料:
Visentin M, Zhao R, Goldman ID. The antifolates. Hematol Oncol Clin North Am. 2012 Jun;26(3):629-48, ix. doi: 10.1016/j.hoc.2012.02.002. PMID: 22520983; PMCID: PMC3777421.
常見適應症 (藥物於2009年FDA允許上市)
⬥ 治療復發或頑固型周邊T-細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，簡稱 PTCL）。此適應症是基於整體反應率獲得加速批准的。
⬥ (off-label dosing) 治療復發或頑固型皮膚T-細胞淋巴瘤(包括蕈狀肉芽腫及西查瑞症候群)( Cutaneous T-cell lymphoma, including mycosis fungoides and Sezary syndrome)
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CR: complete remission,PR : partial response mOS : median overall survival, mPFS :median progression-free survival, mDoR : median Duration of response, RCT : randomized control trial, ORR: Overall Response rate
作用機轉
腫瘤細胞需要葉酸才能進行複製，而Pralatrexate為葉酸類似物代謝抑制劑，以競爭方式抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase），從而抑制DNA、RNA和蛋白質的生成。抑制二氫葉酸還原酶會影響腫瘤細胞複製，而達到抗腫瘤效果。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：低度致吐(10-30%的病人會發生嘔吐)。
抑制血球生長程度：白血球減少(11%；第三級：3%、第四級：4%)、嗜中性白血球低下 (24%；第三級：13%、第四級：7%)、血小板減少症(41%；第三級：14%、第四級：19%)、貧血(34%；第三級：15%、第四級：2%)
注意事項及常見副作用
心血管：水腫（30%）
皮膚：夜間出汗（11%）、瘙癢（14%）、皮疹（15%）
內分泌和代謝：低鉀血症（15%）
消化系統：腹痛（12%）、厭食（15%）、便秘（33%）、腹瀉（21%）、噁心
（40%）、口腔炎（70%; 3級：17%; 4級：4%）、嘔吐（25%）
肝臟：血清轉氨酶增加（13%）
神經系統：疲勞（36%）
神經肌肉和骨骼：背痛（11%）、肢體疼痛（12%）
呼吸系統：咳嗽（28%）、呼吸困難（19%）、鼻血（26%）、咽喉疼痛 （14%）
其他：發燒（32%）
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
維他命補充
病人必須每天口服低劑量（1.0-1.25 mg）葉酸。應在使用第一劑前 10 天開始服用葉酸，並應在整個療程中以及使用最後一劑之後 30 天內持續使用。病人亦應在使用第一劑之前 10 週內開始以肌肉注射方式施打維他命 B12（1 mg），隨後每 8-10 週一次。隨後的維他命 B12 注射可與治療同一天進行。
劑量調整
施打任一劑Pralatrexate之前：黏膜炎應 ≤ 第 1 級。
血小板數應≥100,000/μL，所有隨後的幾劑則為≥50,000/μL。
絕對嗜中性球數目（ANC）應≥ 1,000/μL。常用劑量：
| 疾病 | 劑量 |
|---|---|
| 復發或頑固型周邊T-細胞淋巴瘤 |
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(off-label dosing) 治療復發或頑固型皮膚T-細胞淋巴瘤 |
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腎功能不全劑量調整：
| eGFR ≥30mL/minute/1.73m2 | 不須調整劑量 |
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重度腎功能不全病人 eGFR 15 to < 30mL/min/1.73 m2 |
建議劑量為 15 mg/m2 |
末期腎病，包括透析 eGFR < 15mL/min/1.73 m2 |
避免使用；如果潛在利益大於風險，則監測腎功能並根據毒性減少劑量。 |
肝功能不全劑量調整：
跳過該劑
恢復至≤第 2 級時的劑量: 20 mg/m2
重度腎功能不全病人恢復至≤第 2級時的劑量: 10 mg/m2
第 4 級 停止治療副作用劑量調整(依照治療當日情況調整)
| 副作用 | 程度 | 處理方式 |
|---|---|---|
| 口腔黏膜炎 | 第2級 | 跳過該劑 ⬥ 恢復至口腔黏膜炎≦1級時的劑量 : 以之前的劑量繼續治療 ⬥ 重度腎功能不全病人恢復至口腔黏膜炎≦1級時的劑量 : 以之前的劑量繼續治療 |
| 第2級復發 | 跳過該劑 ⬥ 恢復至口腔黏膜炎≦1級時的劑量 : 20 mg/m2 ⬥ 重度腎功能不全病人恢復至口腔黏膜炎≦1級時的劑量 : 10 mg/m2 |
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| 第3級 | 跳過該劑 ⬥ 恢復至口腔黏膜炎≦1級時的劑量 : 20 mg/m2 ⬥ 重度腎功能不全病人恢復至口腔黏膜炎≦1級時的劑量 : 10 mg/m2 |
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| 第4級 | 停止治療 | |
| 血小板< 50,000/μL | 持續1週 | 跳過該劑 ⬥ 重新開始治療的劑量: 以之前的劑量繼續治療 ⬥ 重度腎功能不全病人重新開始治療的劑量: 以之前的劑量繼續治療 |
| 持續2週 | 跳過該劑 ⬥ 重新開始治療的劑量: 20 mg/m2 ⬥ 重度腎功能不全病人重新開始治療的劑量: 10 mg/m2 |
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| 持續3週 | 停止治療 | |
ANC 500-1,000/μL 且無發燒 |
持續1週 | 跳過該劑 ⬥ 重新開始治療的劑量: 以之前的劑量繼續治療 ⬥ 重度腎功能不全病人重新開始治療的劑量: 以之前的劑量繼續治療 |
ANC 500-1,000/μL 且發燒或 ANC < 500/μL |
持續1週 | 跳過該劑，給予G-CSF 或GM-CSF 支持治療 ⬥ 重新開始治療的劑量: 以之前的劑量繼續治療，並給予 G-CSF 或GM-CSF 支持治療 ⬥ 重度腎功能不全病人重新開始治療的劑量: 以之前的劑量繼續治療，並給予 G-CSF 或GM-CSF 支持治療 |
持續2週 或復發 |
跳過該劑，給予G-CSF 或GM-CSF 支持治療 ⬥ 重新開始治療的劑量: 20 mg/m2，並給予G-CSF 或 GM-CSF 支持治療 ⬥ 重度腎功能不全病人重新開始治療的劑量: 10 mg/m2，並給予G-CSF 或 GM-CSF 支持治療 |
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持續3週 或二度復發 |
停止治療 | |
| 皮膚反應 | 嚴重 | 暫停或停止治療 |
警告/注意事項與不良反應有關的處理
骨髓抑制：Pralatrexate可能引起血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。應監測全血細胞計數，劑量調整乃根據每次用藥前的絕對嗜中性球數目（ANC）與血小板數目。使用維他命 B12 與葉酸可減低治療相關的血液毒性
皮膚反應：嚴重且可能致命的皮膚反應，臨床試驗（14/663 [2.1%]受試者）與上市後經驗中皆曾報告這些皮膚反應，包括皮膚剝落、潰瘍及中毒性表皮壞死溶解症（toxic epidermal necrolysis，簡稱 TEN）。若持續治療，這些反應可能惡化而變得更嚴重。這些反應可能出現在已知之淋巴瘤的皮膚及皮下部位。出現皮膚反應的病人應接受密切監測，若反應很嚴重，則應暫停或終止治療。
肝毒性：使用時觀察到肝毒性和肝功能試驗異常。持續的異常可能表明肝毒性。須監測病人的肝功能，暫時治療直到肝功能恢復，並依肝臟毒性的嚴重度調整劑量或終止治療。
黏膜炎：Pralatrexate可能引起黏膜炎（包括消化道和泌尿生殖道的口腔炎或黏膜發炎）。若出現高於或等於第 2 級的黏膜炎，則應每週監測黏膜炎，跳過該劑藥物，並依據上方表格做劑量調整。使用維他命 B12與葉酸可減低黏膜炎風險。
腫瘤溶解症候群：Pralatrexate可能引起腫瘤溶解症候群。曾有接受治療的淋巴瘤病人出現腫瘤溶解症候群的報告。病人應接受密切監測以及併發症的治療。
懷孕分級 D : 可能對胎兒造成傷害。
與疾病有關的問題：
腎功能受損：嚴重腎功能受損的患者易於增加暴露和毒性風險。有報告指出，接受透析的末期腎病患者中，包括毒性表皮壞死溶解症(TEN)及黏膜炎，因此不建議用於這些病人，除非接受治療的潛在益處大於潛在風險。
藥物交互作用
存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。
體外研究顯示，pralatrexate 並非 CYP450 同功酶的受質、抑制劑或誘發 劑，因此經由 CYP450 同功酶產生藥物交互作用的可能性低。
轉運蛋白的體外研究顯示，pralatrexate 並非 P-gp、OCT2、OAT1及 OAT3 的受質，但為 BCRP、OATP1B1、MRP2 及 MRP3 的低度至中等受質，亦為 OATP1B3 的受質。Pralatrexate不會顯著抑制 P-gp、BCRP、OCT2、OAT1、OAT3 及 OATP1B3，但為 OATP1B1 及 MRP2 的弱抑制劑，為 MRP3的強力抑制劑。MRP3 為肝臟中存在的轉運蛋白，與 etoposide、teniposide 及methotrexate 的運送有關。
尚無針對pralatrexate與其他藥物之間的藥物動力學藥物交互作用進行的正式臨床評估。由於 pralatrexate 可經由腎臟排除（約佔 34%），因此與極端仰賴腎臟清除的藥物（例如 NSAID、trimethoprim/sulfamethoxazole）併用可能導致 pralatrexate 的清除延遲。
臨床監測項目
全血球計數(Complete Blood Count)、腎功能(serum creatinine)和肝功能(AST、ALT、bilirubin)（每個治療周期的第一和第四次劑量之前）。
在可能懷孕的患者使用前評估懷孕狀況。
監測黏膜炎的嚴重程度、腫瘤溶解綜合症、骨髓抑制情況，以及皮膚反應。
治療前檢測乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗原（anti-HBs）與抗體。有慢性或過去有HBV感染的檢驗後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
機轉
Pralatrexate為葉酸類似物代謝抑制劑，利用葉酸轉運蛋白(reduced folate carrier，RFC1)進入細胞質內，以競爭方式抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase），從而抑制DHF變成THF。THF參與生成thymidylate和purine，一旦缺少了THF將會影響thymidylate synthase，造成dUMP無法轉變成TMP，進而抑制DNA、RNA和蛋白質的生成，會影響腫瘤細胞複製，而達到抗腫瘤效果。
Mechanisms of action of dihydrofolate reductase (DHFR).
Pralatrexate 有效治療 T 細胞惡性腫瘤的機轉途徑
ALK=anaplastic lymphoma kinase. BTK=Bruton's tyrosine kinase. DHF=dihydrofolic acid. DHFR=dihydrofolic acid reductase. DNMT3=DNA methyltransferase 3. dTMP=thymidine monophosphate. HDAC=histone deacetylase. JAK=Janus kinase. K27me3=tri-methylation at the 27th lysine residue of HDAC3. NPM=nucleophosmin. PI3K=phosphoinositide 3 kinase. PD-1=programmed cell death 1. PD-L1=programmed cell death ligand 1. RFC1=reduced folate carrier 1. SHP2=Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2. STAT=signal transducer and activator of transcription. SYK=splenic tyrosine kinase. TCR=T-cell receptor. THF=tetrahydrofolate. ZAP70=zeta-chain-associated protein kinase 70.
【葉酸與運輸蛋白】
在體內有另外一個運送葉酸的轉運蛋白，叫做reduced folate carrier (RFC)，在全身組織都有表達，中性pH值下有最好的吸收作用。RFC是5-methylTHF進入體內的主要途徑，也是MTX等抗葉酸藥品進入腫瘤的主要途徑。Pralatrexate對於RFC的親和度高過MTX，也因此能達到更高的細胞內濃度與較長的半衰期。
【為何需要使用維他命B12、leucovorin和folic acid】
維他命B12負責協助將homocysteine變成methionine，此步驟需要5-methylTHF提供甲基變成THF。若缺乏維他命B12，此步驟將無法進行，會中斷與葉酸循環有關的purine與pyrimidine的合成。而leucovorin(5-formylTHF)能夠生成5-10-methylTHF，再生成THF和purine。當血中的Pralatrexate濃度下降時，leucovorin或folic acid在血中的濃度夠高，能夠競爭性抑制Pralatrexate通過RFC，協同維他命B12協助生成THF，藉此降低Pralatrexate在小腸和骨髓細胞的毒性。
ref : The peripheral T-cell lymphomas: an unusual path to cure. (n.d.). Lancet Haematology, 7(10), e765–e771.
ref : Visentin, M., Zhao, R., & Goldman, I. D. (2012, June). The Antifolates. Hematology/Oncology Clinics of North America, 26(3), 629–648.
藥師小叮嚀
務必定期服用葉酸、補充維他命B12，可大大降低藥物引起骨髓抑制與其他的副作用發生風險，請務必遵守醫師指示。
⬥ 請每天口服低劑量（1.0-1.25毫克）葉酸。應在使用第一劑服瘤停前10天開始服用，並應在整個療程中以及使用最後一劑服瘤停之後30天內持續使用。
⬥ 請於使用第一劑服瘤停之前10週內開始肌肉注射維他命B12（1毫克），隨後每8-10週一次。隨後的維他命B12注射可與服瘤停治療同一天進行。
治療前，請務必告知醫療人員您所使用的所有藥品、健康食品。治療期間請避免服用中草藥。因服瘤停與許多藥品可能有交互作用。
除非醫師告知您需限制水分攝取，治療前2天至治療後3天期間，請多補充水分，以預防腫瘤溶解症候群(tumor lysis syndrome, TLS)的發生。
腫瘤溶解症候群：由於腫瘤細胞快速的被破壞，使原本細胞內各種離子、核酸、蛋白質和代謝物，突然大量且快速釋放到細胞外所導致的嚴重代謝性異常。症狀可能包括噁心嘔吐、腹瀉、厭食、昏睡、充血性心衰竭、痙攣、肌肉抽筋、手足抽搐等，請立即向醫護人員反應。
如果出現任何出血症狀(大面積瘀傷、血便或血尿，持續時間較長或無法控制的出血)，應盡速回診就醫。
口腔黏膜破損的自我照護，請參照副作用症狀解釋與自我照護中《口腔黏膜破損》的章節。
注射藥物的過程中，如有胸悶、呼吸困難、寒顫/發燒、皮疹、噁心嘔吐、頭痛等症狀，馬上告知醫護人員，需馬上停藥。
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人於用藥期間至停藥後期間 6 個月，應採有效避孕措施並避免哺乳。
使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。
臨床監測: 全血球計數(Complete Blood Count)、腎功能(serum creatinine)和肝功能(AST、ALT、bilirubin)、口腔黏膜炎的症狀