癌症藥物(專業版)

T細胞免疫療法副作用處理原則

發布日期：2024-06-04 更新日期：2026-10-07

目錄
  1. 1.細胞激素釋放症候群 Cytokine Release Syndrome (CRS) 評估及建議治療措施
  2. 2.免疫作用細胞相關神經毒性症候群Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
  3. 3.免疫效應細胞相關血液毒性 Immune effector cell–associated hematotoxicity (ICAHT)
  4. 4.預後評估

T細胞免疫療法種類: 這些藥物給藥前通常需要Premedications，包括Corticosteroid, antihistamines, acetaminophen

  • Chimeric Antigen Receptors T cell (CAR-T): CAR T細胞療法使用經過嵌合免疫受體 (CAR)工程改造的T細胞來治療癌症。標準方法是從患者體內採集T細胞，進行基因改造，然後將改造後的CAR T細胞輸入患者體內，以攻擊腫瘤。

    • 祈萊亞靜脈輸注用懸浮液 Kymriah® (Tisagenlecleucel, CD19 targeting)

  • Bi-specific T-cell engager (BiTEs): 雙特異性T細胞接合劑是一類雙特異性抗體。它們可引導宿主的免疫系統，特別是T細胞，針對帶有特定抗原的癌細胞進行細胞毒殺作用。目前藥物如下

    • 百利妥注射劑 Blincyto® (Blinatumomab, CD3×CD19)

    • 安泰適注射劑 Imdelltra® (Tarlatamab, CD3×DLL3)

    • 利癌妥注射劑 Columvi® (Glofitamab, CD3×CD20)

    • 癌舒妥注射劑 Lunsumio® (Mosunetuzumab, CD3×CD20)

    • 艾可來注射劑 Epkinly® (Epcoritamab, CD3×CD20)

    • 特飛立注射劑 Tecvayli® (Teclistamab, CD3×BCMA)

    • 癌適求注射液 Elrexfio® (Elranatamab, CD3×BCMA)

    • 妥而備注射劑 Talvey® (Talquetamab, CD3×GPRC5D)

T細胞免疫療法副作用分類:

  • 細胞激素釋放症候群（Cytokine Release Syndrome, CRS）

  • 免疫作用細胞相關神經毒性症候群（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS）

  • 免疫效應細胞相關血液毒性（Immune Effector Cell-Associated Hematotoxicity, ICAHT）

    *以下表格主要針對CAR-T治療後的副作用，BiTE治療可做為參考，但須同時參考藥物仿單。

1.細胞激素釋放症候群 Cytokine Release Syndrome (CRS) 評估及建議治療措施

(通常發生時間: 開始治療後 2-3 天 (但可能在幾小時內，也可能延後到10-15天)。通常持續時間: 7–8 天，根據藥物會有差異)

CRS的等級 Anti-IL-6 therapy 類固醇 建議措施

第1級

體溫≥38°C，無影響血壓或血氧

 對於CRS持續時間超過3天，且患者有顯著症狀、合併症和/或年齡超過65歲，考慮給予單劑Tocilizumab 8 mg/kg(不超過 800mg) 靜脈輸注1小時 可考慮給予單劑dexamethasone 10 mg 並評估是否需要下一劑量

  • Fever workup並使用考慮使用廣效經驗性抗生素

  • 如果嗜中性白血球低下，考慮使用G-CSF。

  • 給予IV fluid

  • 評估是否有Organ dysfunction

  • 觀察決定是否暫停給藥

  • 給予退燒藥做症狀治療

第2級

體溫≥38°C，並有下列任一種情形：

1. 低血壓，對輸液有反應，且不須使用升壓劑

2. 低血氧，須使用低流量氧氣(鼻導管或面罩)

給予Tocilizumab

8 mg/kg(不超過800mg) 靜脈輸注1小時
*若無改善，則視需要每8時重複投予tocilizumab。24小時內最多投予3劑；最多共可投予4劑。

 如果在開始投予1-2劑tocilizumab後24小時內血壓未獲改善，則給予methylprednisolone 1mg/kg Q12H 或 dexamethasone 10 mg Q24H to Q6H
*持續使用類固醇治療，直到副作用降至第1級或更低，然後在3天內逐步減量。

  • 暫停給藥

  • 給予IV fluid resuscitation，對於兩次IV fluid resuscitation和開始tocilizumab後仍持續性頑固性低血壓者，開始使用升壓藥，並考慮轉至ICU

  • 若在開始tocilizumab治療後24小時內沒有改善，進入第三級治療。

  • 治療Organ dysfunction

第3級

體溫≥38°C，並有下列任一種情形：

1. 低血壓，只須使用一種升壓劑

2. 低血氧，須使用高流量鼻導管、非再吸入型面罩

同第2級治療，並給予methylprednisolone 1mg/kg Q12H

或dexamethasone 10 mg Q12H to Q6H

  • 轉至ICU以進行連續性血液動力學監測

  • 必要時進行插管及呼吸器治療。

  • 排除其他造成休克的原因

  • 治療Organ dysfunction

  • 通常需永久停用藥物

第4級

體溫≥38°C，並有下列任一種情形：

1. 低血壓，須使用兩種以上升壓劑

2. 低血氧，須使用高正壓呼吸器或插管

同第2級治療，並給予 dexamethasone 10 mg Q6H

或methylprednisolone 1-2g / daily * 3 days

考慮後線免疫抑制劑如:Anakinra, siltuximab,

ruxolitinib, cyclophosphamide, IVIG, ATG, intrathecal chemotherapy, or extracorporeal cytokine adsorption with continuous renal replacement therapy (CRRT)


2.免疫作用細胞相關神經毒性症候群Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)

評估及建議治療措施

(通常發生時間: 開始治療後 4-10 天 。通常持續時間: 14-17天)

ICANS等級 併有CRS 未併有CRS 建議措施

第1級 (ICE 7-9分)

  • 可主動保持清醒

  • 無癲癇、肌力喪失或顱內壓上升症狀

 依據表1建議處置CRS。
監視神經症狀，考慮進行神經科會診與評估。		 監視神經症狀，考慮進行神經科會診與評估。

  • 參考各藥物仿單，若症狀無改善考慮暫停給藥。

  • 考慮使用非鎮靜性抗癲癇發作藥物(如levetiracetam)進行癲癇發作預防性治療。

⚫ 進行神經科會診及與其他專科醫師進行進一步的評估。

⚫ 第三級以上考慮轉至ICU治療。

第2級 (ICE 3-6分)

  • 可被聲音喚醒

  • 無癲癇、肌力喪失或顱內壓上升症狀

給予Tocilizumab，並依據表1建議處置CRS。

若在開始使用tocilizumab之後未獲改善，且尚未使用其他皮質類固醇，則每

6小時靜脈投予dexamethasonee 10 mg。持續使用直到副作用消退至第1 級或更低，然後逐步減量。

若治療無反應或CRS≥等級二，則考慮轉至ICU治療。

  • 暫停給藥直到ICANS改善。

  • 給予單劑dexamethasonee 10 mg，可每6-12小時重複投藥。持續使用直到副作用消退至第1級或更低，然後逐步減量

第3級 (ICE 0-2分)

  • 病人可透由觸覺被喚醒，但完全喪失語言能力(ICE 0分)

  • 癲癇發作 ( 包含局部或全身性發作，或EEG證實癲癇)

  • 神經造影檢查發現局部腦水腫但無明顯症狀(須排除腦部出血)

 給予Tocilizumab同時給予Dexamethasone 10 mg Q6H 並依據表1建議處置CRS。持續使用直到副作用消退至第1級或更低，然後逐步減量。

  • 暫停給藥直到ICANS改善。

  • 給予dexamethasone 10mg Q6H。持續使用直到副作用消退至第1級或更低，然後逐步減量。

第4級級 (ICE 0分)

  • 病人呈現昏迷狀態，無法被喚醒，也無法進行ICE評估。

  • 病人呈現木僵狀態，需要強烈或重複觸覺刺激才能喚醒。

  • 癲癇發作>5分鐘或連續癲癇發作。

  • 發生偏癱或下肢癱瘓

  • 神經造影檢查發現瀰漫性腦水腫，或呈現去大腦或去皮質姿勢 (Decerebrate or decorticate posturing)，或第VI對腦神經麻痺,或視乳頭水腫,或庫欣氏三病徵

  • 通常需要永久停藥。

  • 若類固醇無反應，考慮給予anakinra IV 100 mg Q6H.
免疫作用細胞相關腦病變評估工具 Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE) Assessment Tool
定向能力（Orientation） 對年份、月份、城市、醫院的定向能力（4分）
命名能力（Naming） 能夠命名三個物體（如時鐘、筆、鈕扣）（3分）
遵從指令能力（Following Commands） 能夠遵從簡單指令（如“給我看兩根手指”或“閉上眼睛並伸出舌頭”）（1分）
寫作能力（Writing） 能夠寫出一個標準句子（如“我要趕快康復”）（1分）
注意力（Attention） 能夠倒數，從100開始每次減10（1分）


3.免疫效應細胞相關血液毒性 Immune effector cell–associated hematotoxicity (ICAHT)

風險評估(CAR-HEMATOTOX 風險評估指標) : 在CAR-T治療前的化療準備期（通常為治療前5天）計算這些指標，可以將患者分為不同的風險等級：

評估指標 0 分 1 分 2 分
絕對中性粒細胞計數（ANC） ≥1200/μL <1200/μL -
血紅蛋白（Hemoglobin） ≥9.0 g/dL <9.0 g/dL -
血小板計數（Platelet count） >175 x 10^9/L 75-175 x 10^9/L <75 x 10^9/L
C-反應蛋白（CRP） <3.0 mg/dL ≥3.0 mg/dL -
鐵蛋白（Ferritin） <650 ng/mL 650-2000 ng/mL >2000 ng/mL

低風險（0-1分）：這些患者通常僅表現出短暫的中性粒細胞減少。
高風險（≥2分）：這些患者常常表現出長時間的嚴重中性粒細胞減少，並且更容易發展為再生不良性貧血。

早期副作用: CAR-T 治療後0-30天。 晚期副作用: CAR-T 治療後30天以後 (目前尚無準則)

早期ICAHT(0-30 天)
ICAHT等級 處理措施

第1級

ANC 持續≤500/μL 少於7天

  • 高風險病人 (≥2分)在Day+2給予G-CSF預防

  • 根據本院輸血原則進行輸血治療

  • 感染預防: 全部病人給予antiviral, antipneumocystis; 不考慮給予抗細菌及抗黴菌用藥 (除非有使用類固醇或其他適應症)

第2級

ANC 持續≤500/μL 7-13 天

  • 高風險病人 (≥2分)在Day+2給予G-CSF預防

  • 根據本院輸血原則進行輸血治療

  • 感染預防: 全部病人給予antiviral, antipneumocystis；高風險病人考慮給予抗細菌及抗黴菌用藥；使用類固醇病人考慮給予抗黴菌用藥; 低風險病人不考慮給予抗細菌及抗黴菌用藥

第3級

ANC 持續≤500/μL 大於14天或 ANC 持續 ≤100/μL 大於7天

  • 高風險病人 (≥2分)在Day+2給予G-CSF預防

  • 若血小板同時低下，考慮給予eltrombopag 或 romiplostim

  • 根據本院輸血原則進行輸血治療

  • 考慮給予造血幹細胞輸注治療 (若有保存造血幹細胞)

感染預防: 全部病人給予antiviral, antipneumocystis,抗黴菌用藥；高風險病人考慮給予抗細菌用藥。

第4級

ANC 從未大於 500/μL or

ANC 持續 ≤100/μL 大於14天

  • 高風險病人 (≥2分)在Day+2給予G-CSF預防

  • 若血小板同時低下，考慮給予eltrombopag 或 romiplostim

  • 考慮給予anakinra 100 mg IV Q6H ，可合併或合併類固醇，若仍無效可考慮ruxolitinib, cytokine adsorption, and emapalumab

  • 根據本院輸血原則進行輸血治療，並考慮給予造血幹細胞輸注治療 (若有保存造血幹細胞)

  • 考慮進行異體幹細胞移植

  • 感染預防: 全部病人給予antiviral, antipneumocystis,抗黴菌用藥；高風險病人考慮給予抗細菌用藥

Reference:

  1. Thompson, John A., et al. "Management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology." Journal of the National Comprehensive Cancer Network 20.4 (2022): 387-405.

  2. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-638.

  3. Rejeski, Kai, et al. "Immune effector cell–associated hematotoxicity: EHA/EBMT consensus grading and best practice recommendations." Blood 142.10 (2023): 865-877.

  4. Hines, Melissa R., et al. "Immune effector cell-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome." Transplantation and Cellular Therapy 29.7 (2023): 438-e1.


4.預後評估

◻ 預後評估 None-applicable Progression Regression

  • CRS grading

  • ICANS grading

  • ICAHT grading

  • CRS

  • ICANS

  • ICAHT

  • CRS

  • ICANS

  • ICAHT

  • Patient died (treatment mortality)

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