Hydroxyurea (Hydrea) 愛治膠囊專業版
發布日期：2024-06-15
目錄
發展歷史
在1869 年，由Dresler和Steinckg首次合成出Hydroxyurea，通過抑制核糖核苷酸還原酶的活性，進而影響了DNA的合成與修復，而抑制了癌細胞的生存與增殖。從1960年代開始多項研究表明，Hydroxyurea 主要是因為其抑制細胞分裂的能力。
Hydroxyurea於1967年通過美國FDA允許作為抗癌藥物的使用，推動了其在臨床應用的發展。過去此藥主要合併放射治療用於治療固體腫瘤，廣泛地用於治療頭頸癌、腦部腫瘤、黑色素瘤以及其他非惡性疾病的抗腫瘤藥物。但都已被歷史所淘汰。
目前只用於慢性骨髓性白血病（CML）和其他一些血液疾病。 透過抑制細胞分裂，Hydroxyurea可以減少快速增生的腫瘤細胞的量，進而控制疾病進展和症狀。如無法接受增強化療（intensive chemotherapy）的急性骨髓白血病的老年患者，hydroxyurea能有效地降低血液中的白血球數量，從而減輕病人的症狀與疾病的發展。或骨髓增生疾病的控制（如：真性紅血球增多症polycythemia vera、原發性血小板增多性essential thrombocythemia 、原發性骨髓纖維化primary myelofibrosis），Hydroxyurea 有助於降低紅血球數、白血球和血小板的數量、減少血栓的風險與控制疾病的症狀。Hydroxyurea調節細胞週期和影響血球產生的能力，使其成為治療以異常細胞分裂和增殖為特徵的疾病的重要工具。
除此之外，hydroxyurea對於非腫瘤性血液疾病，如鐮刀型貧血中也扮演了重要的角色，用於降低血球數量。在鐮狀細胞疾病中，hydroxyurea增加胎兒血紅素（HbF）的產生，這種血紅素不會像成人血紅素（HbS）那樣鐮刀化。紅血球中HbF水平的提高可以減少鐮刀化事件和疼痛危機的發生。Hydroxyurea亦會減少紅血球的黏附性：Hydroxyurea減少了紅血球與內皮的黏附，降低了鐮狀細胞疾病常見的血管阻塞性危機的風險，這種危機會導致嚴重的疼痛和器官損傷。
參考資料:
[1] Hydroxyurea: a key player incancer chemotherapyExpert Rev. Anticancer Ther. 12(1), 19–29 (2012),
[2] Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115 (3): 453–474.
常見適應症 (藥物於1967年FDA允許上市)
用於急性骨髓性白血病的細胞減滅術；用於晚期，增生期；分化症候群的慢性粒單核細胞白血病的細胞減滅術；高風險原發性血小板增多症；難治性嗜酸性粒細胞增多症候群；有症狀原發性骨髓纖維化（替代藥物）；高危險真性紅血球增多症。
作用機轉
Hydroxyurea（HU）為細胞毒性的藥物，主要透過抑制核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase)，減少用於DNA合成的脫氧核糖核苷酸三磷酸（dNTPs）的數量。這導致細胞週期的合成期（S期）中斷，有效地阻止細胞週期的進行，進而抑制DNA的合成，造成細胞的死亡。HU對於正在進行複製的細胞具特異性，能夠破壞處在對放射線治療較不敏感時期的細胞 (S期)，並累積存活的細胞到相對放射敏感的時期（G1、G2期）。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性：低度致吐 (<30%的病人會發生嘔吐)。
抑制血球生長程度：中度抑制。白血球減少、血小板減少、貧血。長期使用可能發生次發性白血病。巨紅血球症 (MCV >97: 42%)、嗜中性白血球減少症（5% 至 13%；嚴重嗜中性白血球減少症：≤1%）、貧血（4%至10%；嚴重貧血：2%至3%）、血小板減少症（7%；嚴重血小板減少症：≤1%）。
注意事項及常見副作用（部分副作用發生率不明）
皮膚：濕疹（嬰兒和兒童：13%）、乾皮症（成人：12%）、脫髮、皮膚潰瘍、皮膚反應、腿部潰瘍。
感染：細菌感染（兒童青少年：16%；成人：4%）、感染（40%～43%；3/ 4級：4%～18%）、流感、病毒感染（4% 至 10%）
神經系統：頭痛（兒童及青少年：7%；成人：20%；3/ 4級頭痛：1%至3%）、疲倦、頭暈、疲勞、嚴重神經系統疾病。
心血管：週邊水腫。
內分泌及代謝：維生素D缺乏（兒童和青少年：6%）、體重增加（2%至4%）
腸胃道：急性皮膚黏膜毒性、便秘、腹瀉、噁心、上腹部疼痛
泌尿生殖系統：泌尿系統疾病、泌尿道感染。
神經肌肉、骨骼肌：關節痛、背痛、四肢疼痛。
腎臟：腎臟疾病。
呼吸系統：氣喘、支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻咽炎、肺部疾病。
其他：發燒。
劑量調整
常用劑量：
| 疾病 | 劑量 |
|---|---|
急性骨髓性白血病，cytoreduction (細胞減滅) (Off-label use) |
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慢性骨髓性白血病 (替代藥物) |
初始劑量： （短期治療於有症狀且白血球和血小板升高，並正在等待細胞遺傳學結果，以開始使用TKI的病人）
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慢性粒單核細胞白血病 晚期，增生期 (Off-label use) |
初始劑量：
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分化症候群，(細胞減滅, cytoreduction) (Off-label use) |
（當WBC < 10.000 / mm3時停止）
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原發性血小板增生症，高風險 (Off-label use) |
初始劑量：
|
原發性、有症狀的骨髓纖維化 （替代藥物） |
初始劑量：口服500mg/day (根據藥效和耐受性調整劑量) |
真性紅血球增生症，高風險 （Off-label use） |
病人＜65歲：
|
TKI (tyrosine kinase inhibitor), APL (Acute promyelocytic leukemia), IDH (Isocitrate dehydrogenase)
腎功能不全劑量調整：
| eGFR ≥ 60 mL/minute | 不須調整劑量 |
|---|---|
| eGFR < 60mL/minute | 初始劑量：50% 的常用適應症劑量；根據耐受性和反應進行劑量調整。 |
| 增強的腎清除率 (augmented renal clearance) |
不需調整劑量 |
間歇性血液透析（每週三次） 腹膜透析 連續性腎臟替代療法(CRRT) 延長的間歇性腎臟替代治療(PIRRT) |
初始劑量：50% 的常用適應症劑量；根據耐受性和反應進行劑量調整。 （若在透析當天安排服藥，需在透析過後再使用） |
肝功能不全劑量調整： 無須根據肝功能不全做調整，但須密切監測血液學毒性
副作用劑量調整(依照治療當日情況調整)
皮膚血管炎性潰瘍：停用藥物（或減少劑量）並開始治療血管炎毒性。
血液學毒性：提供支持性治療並調整藥物劑量或根據臨床指示停藥。如果骨髓功能明顯降低，請勿開始治療。
溶血性貧血：若確診溶血性貧血（無其他可能的病因），請停止使用藥物。
胰臟炎：永久停用藥物。
肺毒性：間質性肺病，停用藥物並依據臨床狀況進行適當處理。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
骨髓抑制：建議的初始劑量下，可能會導致嚴重或危急生命的骨髓抑制。白血球減少和嗜中性白血球減少為常見現象，貧血和血小板減少較少見。毒性通常在治療中斷中能迅速逆轉。
開始作用時間：中性球數目達最低點在開始使用2至4週。
風險因素：曾經受過細胞毒性化療或放射治療、兒童患者。
皮膚血管炎毒性：根據文獻，在Hydroxyurea 治療期間，部分患有骨髓增生症（如：紅血球增多症、血小板增多症）的病人可能會出現，尤其是曾經有干擾素治療史的病人。文獻中最常見的部位為腿部潰瘍，特別是在踝部，很少由過敏性關節炎引起。皮膚的病變可能需要中斷治療、減少劑量或停止治療，取決於嚴重程度。停藥及適當的治療後，完全解決皮膚損傷需中位數5個月（1-28個月）的時間，有些損傷再繼續使用藥物（包含減少劑量）後仍持續存在或惡化。
作用機轉：直接抑制DNA的合成，巨紅血球症（macrocytosis）和血小板失調會導致直接的組織破壞，包含了角質細胞（keratinocyte）死亡、微小血栓的形成以及組織修復功能損傷。潰瘍切片的結果顯示出過敏性血管炎、血管周圍淋巴球的浸潤、血栓形成、內皮細胞腫漲以及血管壁的增厚。
開始作用時間：延遲性皮膚黏膜病變發生在開始使用後平均38個月 （10至74個月之間）。
風險因子：曾使用過或現使用干擾素的病人、動脈高血壓、糖尿病、周邊血管的病人、老年女性。
次發性原發惡性腫瘤：在動物研究中具有致癌性，對人類的影響不明。長期使用Hydroxyurea 治療骨髓增生性疾病（如真性紅血球增多症、血小板增多症）與繼發性白血病有關；目前尚不清楚是否與藥物或疾病有關。也有其他研究指出長期使用會導致皮膚癌。
作用機轉：與劑量、時間、作用機轉有關。透過抑制核苷酸還原酶而抑制DNA的合成與阻礙TP53基因的活化（延長DNA的修復），創造了容易基因突變的環境，特別的是第17對染色體。對皮膚癌來說，Hydroxyurea能增強UV的輻射作用與光敏感作用，再加上抑制DNA的修復，導致皮膚癌的發生。
開始作用時間：延遲性，6 個月到 15 年。
風險因素：較高累積劑量、較長的使用時間、過多的陽光曝曬、後續使用busulfan的治療、高齡。
藥物交互作用
存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物相互作用數據庫以獲取更多詳細信息。
Hydroxyurea主要是透過腎排除，與其他藥物和同時使用可能會導致腎毒性。
疫苗（活疫苗）：增強疫苗的副作用/毒性，感染的風險的可能會增加；活疫苗也會減少Hydroxyurea的療效。Risk: X
疫苗（非活性、去活化）：會降低疫苗的治療效果。Risk: D
使用管理：如果可以，在開始化療前至少兩個禮拜接種疫苗。若在化療前14天或治療期間接種疫苗，建議在化療結束後至少三個月再次接種疫苗，以確保免疫系統在接種時能充分反應。
生殖方面
懷孕患者使用前須評估懷孕狀況，不建議在懷孕時使用。
診斷骨髓增生性腫瘤的病人應在受孕前停用藥物。可能懷孕的病人至少在六個月內使用有效的避孕措施。
使用期間應避免哺乳
臨床監測項目
全血球計數(Complete Blood Count)：每週一次。
腎功能(serum creatinine)和肝功能(AST、ALT、bilirubin)、血清尿酸。
疑似溶血的病人：評估LDH (lactate dehydrogenase)、haptoglobin、網狀紅血球計數(reticulocyte)、unconjugated bilirubin、尿液檢查和direct 和indirect antiglobulin (Coombs test)。
治療開始前評估懷孕狀況。
監測溶血性貧血（急性黃疸、持續血尿、惡性貧血）、皮膚毒性、呼吸道症狀和繼發性惡性腫瘤的情形。
治療前檢測乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗體（anti-HBc）、乙型肝炎表面抗原（anti-HBs）與抗體。有慢性或過去有HBV感染的檢驗後，需要進行風險評估以確定是否需要抗病毒藥物預防。
機轉
Hydroxyurea (HU) 是一種抗腫瘤的藥物，通過選擇性的抑制核糖核苷酸還原酶 (Ribonucleotide reductase RR)，阻止核糖核苷酸(NTP)轉換為去氧核糖核苷酸(dNTP)，從而直接的抑制DNA合成作用。此外，Hydroxyurea 使得細胞停留在G1/S期，以維持在G1時期的細胞具放射敏感性，干擾了DNA的修復功能，並增加了抑制性因子p16INK4A、p21Cip1和 p53的表現，進一步的增強了細胞週期的抑制。
參考資料:
[1] Malato, Alessandra, et al. "Drug-related cutaneous adverse events in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: a literature review." International Journal of Molecular Sciences 21.11 (2020): 3900.
藥師小叮嚀
無法吞服的病人，可將20顆膠囊的內容物倒入50ml的常溫滅菌水中，攪拌數小時後，過濾掉不溶的賦形劑，最後再加入50ml的矯味糖漿。 臨床使用經驗，也可於生物安全櫃中將每次需要劑量之膠囊打開，與30-50ml常溫滅菌水混和，製成管灌用藥
避免曝曬陽光，請使用防曬霜並穿著保護皮膚避免被陽光直射的衣服及眼鏡。
如果出現任何出血症狀(大面積瘀傷、血便或血尿，持續時間較長或無法控制的出血)，應盡速回診就醫。
若使用時間長於數個月，注意是否有皮膚潰瘍的情形發生，特別是在腿部至踝部
此藥可能會影響生育能力及胎兒發育，病人及其伴侶於用藥期間至停藥後期間1年，應採有效避孕措施並避免哺乳。
使用此藥可能會增加感染風險，盡量避免出入公共場所或接觸有感染的病人。
臨床監測: 全血球計數(Complete Blood Count)、腎功能(serum creatinine)和肝功能(AST、ALT、bilirubin)、血清尿酸。監測溶血性貧血症狀（急性黃疸、持續血尿、惡性貧血）、皮膚毒性、呼吸道症狀和繼發性惡性腫瘤的情形。