Darolutamide (Nubeqa) 諾博戈膜衣錠 專業版
發布日期：2025-03-29
目錄
Darolutamide是一種新一代雄性素受體（AR）抑制劑，專為治療前列腺癌而開發，特別是非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC, non-metastatic castration-resistant prostate cancer ）和後期轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mHSPC, metastatic hormone-sensitive prostate cancer）。
Darolutamide 是由Orion Corporation（芬蘭製藥公司）與拜耳(Bayer)合作開發的。它對雄激素受體有高的親和力，阻止雄激素結合。低血腦屏障穿透，減少中樞神經系統相關的副作用，如癲癇（enzalutamide常見）。 抑制劑抗藥性的 AR 突變仍然有效。
早期臨床開發 (2014–2017)，ARADES（2016）試驗顯示在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中具有良好的活性，且中樞神經系統毒性最小。
第三期 ARAMIS 試驗招募了 1,509 名患有 nmCRPC（高轉移風險）的病人。Darolutamide + ADT顯著改善的無轉移生存期 (MFS)（40.4 個月對比安慰劑的 18.4 個月），且耐受性良好，中央神經系統副作用最小。批准用於非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。
另外在第三期 ARASENS Trial 評估 darolutamide + ADT + docetaxel 在轉移性賀爾蒙敏感前列腺癌中的效果。也顯示存活益處，於是擴大批准於轉移性賀爾蒙敏感性前列腺癌（mHSPC）。
常見適應症 (藥物於2019年FDA允許上市)
關鍵差異比較
| 特徵 | nmCRPC（非轉移性去勢抗性前列腺癌） | mHSPC（轉移性去勢敏感性前列腺癌） |
|---|---|---|
| 轉移狀態 | 無遠端轉移（侷限性疾病） | 已發生遠端轉移 |
| 雄激素敏感性 | 去勢抗性（對 ADT 無反應） | 荷爾蒙敏感（仍對 ADT 有效） |
| 治療重點 | 延緩轉移，首選次世代 AR 抑制劑 | 控制轉移，使用 ADT + 其他合併治療 |
無論是 nmCRPC 或 mHSPC，患者都需要長期荷爾蒙治療，但因轉移狀況及對雄激素的敏感度不同，治療策略會有所差異。
治療非轉移性的去勢抗性前列腺癌(nmCRPC)的病人
與docetaxel併用於治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌(mHSPC)的病人。
| 疾病類型 | 臨床試驗名稱 (期刊引用) | Pts (n) | 無進展生存期 (PFS/MFS) | 總生存期 (OS) | Darolutamide 劑量/方案 |
|---|---|---|---|---|---|
| 非轉移性去勢抗性前列腺癌 (nmCRPC) | ARAMIS, Phase 3 randomized darolutamide (955 pts) vs placebo (554 pts). NEJM 2019; 380:1235-1246 |
1509 | 中位無轉移生存期(MFS)：40.4 vs 18.4 months個月（HR=0.41，P<0.0001） | 3年OS：83% vs 77%（HR=0.69，P=0.003） | 600 mg 口服BID，持續合併ADT vs ADT |
| 轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌 (mHSPC) | Randomized (1:1) Phase 3 ARASENS NEJM 2022;386:1132-1142 |
1305 | 放射學無進展生存期(rPFS)：顯著改善（HR≈0.68） | 中位OS：未達 vs 48.9個月（HR=0.68，95% CI 0.57–0.80，P<0.0001） 4年OS率62.7% vs 50.4% |
600 mg 口服BID + Docetaxel 75mg/m² q3w ×6周期（合併ADT） Vs placebo + Docetaxel 75mg/m² q3w ×6周期（合併ADT） |
上述試驗結果顯示Darolutamide在nmCRPC可顯著延遲轉移發生並改善總生存；在mHSPC合併化療則能進一步提高患者的長期存活率。總結支持FDA核准之關鍵三期臨床試驗，包括適應症、試驗名稱、患者數目、總體反應率(ORR)、無進展生存期(PFS)或相關替代指標、總生存期(OS)、治療劑量/方案及主要發表文獻：
作用機轉
Darolutamide屬於第二代雄激素受體阻斷劑。它透過阻斷男性荷爾蒙（雄激素）與癌細胞上雄激素受體的結合來發揮作用。換言之，Darolutamide就像給前列腺癌細胞的「催化燃料」裝上了鎖，使睪固酮和二氫睪酮等雄激素無法啟動癌細胞生長。這代表Darolutamide可以減少雄性激素對前列腺癌的刺激，從而延緩癌細胞的生長和擴散。
致吐性及骨髓方面副作用
致吐性風險 : 極低
骨髓抑制 : 屬於A級（無骨髓抑制作用）
注意事項及常見副作用
心臟血管方面副作用：心衰竭 (2%)、缺血性心臟疾病 (4%)、高血壓 (7%)
中樞神經副作用 : 疲勞 (16%)、跌倒 (4%)、暈眩 (5%)、肌肉無力 (16%)、意識改變 (0.4%)、記憶受損(0.5%)、四肢疼痛 (6%)
皮膚方面副作用：搔癢 (3%)、熱潮紅 (5%)
代謝及內分泌方面副作用：體重下降 (4%)、甲狀腺低下 (0.2%)、高血糖(57%)*、體重增加 (18%) *、低血鈣 (31%)*
胃腸方面副作用：便秘 (6%)、腹瀉 (7%)、食慾減低 (19%)*、噁心 (5%)
血液方面副作用：嗜中性白血球低下 (20%)、貧血 (6%)、出血(18%)*
腎臟方面副作用：尿道感染(5%)、尿滯留(4%)
肝臟方面副作用：膽紅素上升 (16%)、AST上升 (23%)
肌肉骨骼方面副作用：肌肉疼痛 (6%)、骨折(4%)、背痛(9%)、關節疼痛(8%)
* ：with docetaxel in ARASENS
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重(3級 )、致命( 4級)或死亡 ( 5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
劑量調整
腎功能不全劑量調整：
CrCl 30 to 89 mL/minute :不需調整
CrCl <30 mL/minute :15 to 29 mL/minute 建議darolutamide劑量降至300 mg一日二次。15 mL/minute以下資料不完全，故不建議使用。
肝功能不全劑量調整：
輕度肝功能不全(Child-Pugh class A): 不用調整。
中度肝功能不全(Child-Pugh class B): 建議darolutamide劑量降至300 mg一日二次。
重度肝功能不全(Child-Pugh class C&D):不建議使用。
警告/注意事項與不良反應有關的處理
| 副作用 | 處理 |
心血管影響 臨床試驗排除在過去的6個月中具有臨床顯著心血管疾病的病人，包括中風、心肌梗塞、嚴重/不穩定型心絞痛、冠狀動脈/周圍動脈繞道手術和有症狀的充血性心衰竭。因此，尚未確定darolutamide在這些病人中的安全性。此外，雄激素去勢療法可能會增加心血管疾病的風險。服藥期間應監測收縮壓和舒張壓，並優化心血管危險因素（包括高血壓、糖尿病和/或血脂異常）的控制。 |
如患者 3 級或 4 級缺血性心臟病，停用enzalutamide治療。 |
肝毒性 已知有關於 darolutamide 之特異性藥物性肝損傷 (idiosyncratic drug induced liver injury, idiosyncratic DILI)的通報，包含有 ALT和/或 AST≥ 第3級升⾼及伴隨膽紅素≥2x UL，約於開始使⽤ darolutamide 後 1個⽉⾄ 12個⽉發⽣特異性藥物肝損傷。 |
肝指數異常於darolutamide停⽤後是可逆的。如果肝功能檢驗異常顯⽰為特異性 DILI，則永久停⽤ darolutamide |
癲癇發作
|
如果在治療期間發生癲癇發作，永久停用darolutamide。 |
藥物交互作用
Substrate of CYP3A4 (minor), P-glycoprotein/ABCB1 (minor), UGT1A1, UGT1A9; Inhibits BCRP/ABCG2, OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3); Induces CYP3A4 (weak)。存在潛在的顯著藥物交互作用，需要調整劑量或頻率，附加監測和/或選擇替代療法。請查閱藥物交互作用資料庫以取得更多詳細訊息。
臨床監測項目
監控醫囑遵從性。
CBC 血球計數、肝腎功能(基礎值、定期)、INR
糖尿病、高血脂、高血壓等心血管疾病風險因素 (基礎值、定期)。
監測缺血性心臟病的徵兆與症狀，並注意癲癇發作的可能性。
藥物與食物交互作用
Darolutamide 的生物利用性在與食物併用時，會增加了 2 到 2.5 倍；其活性代謝物Ketodarolutamide的暴露也同樣增加。建議：與食物同時給藥。
機轉
Darolutamide是一種非類固醇類雄激素受體拮抗劑。它選擇性、競爭性地與雄激素受體(AR)結合並充當「沉默型拮抗劑」，阻止受體活化。Darolutamide及其主要活性代謝物keto-darolutamide對AR具有高親和力（結合力Ki約11 nM）和強抑制作用（IC₅₀約26 nM），其與AR的親和力和抑制效力高於enzalutamide與apalutamide。Darolutamide結合AR後，可防止AR完成構象改變、移位至細胞核及結合DNA上的雄激素反應元件，從而抑制下游基因轉錄。此外，Darolutamide已證實可抑制多種已知的AR基因突變所導致的受體活性（包括對enzalutamide和apalutamide產生抗藥性的F876L突變）。與第一代抗雄激素不同，Darolutamide不具部分促進作用，不會引起「雄激素受體拮抗劑轉換」或雄激素戒斷症候群。 Darolutamide的分子結構特殊：它由一對對映異構物([S,R]和[S,S]-darolutamide)組成的1:1混合物，兩者可透過其酮代謝物互相轉換。這種結構使Darolutamide具有低血腦屏障通透性，在動物和人體中幾乎不進入中樞神經系統。由於幾乎不進入腦部，Darolutamide預期有較低的中樞副作用風險，如癲癇發作或認知影響。總而言之，Darolutamide透過高效阻斷雄激素受體作用，抑制前列腺癌細胞增殖，同時因分布特性減少了對腦部的非目標作用。
Darolutamide與其他雄激素受體抑制劑的作用機轉示意圖。睪丸及腎上腺分泌的雄激素（睪固酮T）可被5-α還原酶轉換為二氫睪酮(DHT)，後者與雄激素受體(AR)結合並進入細胞核，促進腫瘤相關基因表達（ARE：雄激素反應元件）。Darolutamide、Enzalutamide、Apalutamide等新一代類固醇AR拮抗劑能阻斷AR的功能，抑制前列腺癌細胞的生長
藥師小叮嚀
服藥方式： 您應按照醫師指示每天服用NUBEQA（Darolutamide）藥片。建議劑量通常為每天兩次，每次兩錠300 mg，早晚各服用一次。請隨餐服用本藥。 需整片吞下，不可咀嚼、壓碎或磨粉。若不慎漏服一劑，請在想起時盡快補服；如果已接近下次服藥時間，則跳過漏服劑量。
請每天大約在相同時間服藥，以維持體內恆定藥物濃度。本藥通常需要持續長期服用，除非醫師指示，請勿自行停止。在治療期間，您還需同時接受去勢治療（如每月施打促性腺激素釋放激素類似物或接受過雙側睾丸切除術），兩者缺一不可。
預防與減輕副作用： Darolutamide通常耐受性良好，但您可能會感到疲倦或虛弱。建議安排足夠的休息時間，量力而為地從事活動，必要時午後小憩。適度的運動和均衡飲食可幫助維持體力。由於本藥可能造成輕微的高血壓或加重心血管風險，請定期監測血壓，遵從醫囑控制血壓、血糖和膽固醇。如果出現頭暈，起身動作請放慢，避免突然改變體位，以免跌倒。
Darolutamide不太會引起跌倒或骨折，但長期荷爾蒙抑制治療可能影響骨骼健康。醫師可能會建議您補充鈣片和維生素D，並從事安全的重量訓練或散步等活動來強化骨骼。如有骨質疏鬆高風險，可能另開骨質保護藥物。
皮疹方面，本藥少數人會出現輕微皮疹或乾癢，您可使用低敏保濕乳液保養皮膚，穿著寬鬆棉質衣物。如皮疹嚴重或有剝皮、黏膜潰瘍情形，請立即回報醫師。
腸胃不適如腹瀉或噁心通常輕微：建議清淡飲食、多喝電解質水避免脫水。若腹瀉次數頻繁（一天超過4–6次）或持續不止，可聯絡醫師，必要時使用止瀉藥。Darolutamide錠劑中含有乳糖，對於遺傳性乳糖不耐症或嚴重乳糖酶缺乏的患者，服藥可能引起胃腸不適，需審慎評估
食慾減退時，少量多餐、攝取易消化高蛋白質食物有助維持體力。
藥師小叮嚀
熱潮紅（發熱感、出汗）在合併荷爾蒙治療下可能發生，穿著透氣衣物、適時補充水分可舒緩，若嚴重可諮詢醫師是否需要藥物緩解。
懷孕與生育考量： Darolutamide可能對胎兒造成傷害。孕婦嚴禁使用或接觸本藥。本藥專門給男性患者服用，但如果您的伴侶可能懷孕，請務必採取措施保護她。男性患者在治療期間以及最後一劑藥後至少1週內，應使用有效的避孕措施。治療期間請勿讓伴侶懷孕；如懷疑懷孕，請立刻通知醫師。也建議您不要捐精或計劃使他人受孕，直到停藥後至少3個月。停止治療後，請諮詢醫師何時可安全嘗試受孕，一般建議等待至少1週（或依醫囑更長時間）以確保體內藥物完全清除
若您計畫未來要孩子，請在治療前與醫師討論，也可考慮於治療前冷凍儲存精液作日後生育使用，因為長期荷爾蒙治療可能影響精子品質。總之，在使用Darolutamide期間以及停藥後的一段時間內，一定要做好避孕，保護您伴侶與未來寶寶的安全。
飲食與生活注意： 服用Darolutamide期間，您可以照常飲食，一般食物無特殊禁忌。適量咖啡因與酒精通常無礙，但酗酒可能加重肝臟負擔且影響判斷力，應予節制。養成多喝水的習慣，有助減少便秘並支持腎臟代謝。每日固定運動（如散步20-30分鐘）可促進血液循環，減輕疲勞感。
藥物交互作用： 在您開始Darolutamide治療前，請將目前服用的所有藥品（包含西藥、中藥、草藥、保健食品）告知醫師或藥師。某些藥物會影響Darolutamide的療效或增加副作用風險。
若發生癲癇或意識喪失，請立即回報醫師，並避免從事可能因突發意識喪失而對自身或他人造成危害的活動（例如駕駛或操作重型機械）。
定期門診追蹤： 請依照醫師預約按時回診。門診時會進行血液檢查（包括PSA、肝腎功能、血球計數等）來監測治療效果與身體狀況。