Pralsetinib (Gavreto®) 普吉華膠囊 專業版
發布日期：2025-10-09
目錄
藥物發展歷史
Pralsetinib（原名 BLU-667）是一種口服 選擇性 RET 酪氨酸激酶抑制劑（RET inhibitor），主要用於治療帶有 RET 基因融合（fusion）或 RET 突變的腫瘤，例如非小細胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺癌等。 它在體外生化試驗中對 RET 的抑制活性強，且對許多非 RET 的激酶有相對低的親和性，因此具選擇性。
關鍵臨床試驗：ARROW 試驗 : 該試驗為多中心、開放標籤、多隊列設計，收納多個腫瘤類型中具有 RET 基因融合或突變的病人。 在 ARROW 試驗中，研究者確定了推薦劑量（Phase 2 劑量）為口服 400 mg 每日一次（QD）劑量。 試驗中，對帶 RET 融合型非小細胞肺癌（NSCLC）病人，先前接受化療者與未受治療者均有可觀反應率（ORR）。例如在既往化療病人中，ORR 約 57%（95% CI: 46-68%）；第一次治療病人中 ORR 約 70%。許多反應維持至少 6 個月以上。 在整體腫瘤不分組別（pan-cancer）中，Pralsetinib 也展現了一定程度的組織非特異性（tissue-agnostic）療效，對若干帶 RET 融合的固態瘤均有反應。
常見適應症1,2 (FDA於2020年9月加速審核上市，並於2023年8月正式核准上市)
局部晚期或轉移的RET融合陽性非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 成人病人。
需接受全身性治療且經放射性碘治療無效 (如適用放射性碘治療) 的晚期或轉移的RET融合陽性甲狀腺癌成人病人。
| US FDA 適應症 |
試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
Metastatic RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (Update data from ARROW trial) Ref: Ann Oncol. 2022 Nov;33(11): 1168-1178. |
Open-label, single-arm phase I/II study. P: 136 pts with previous platinum-based chemotherapy and |
(Median f/u: 12.3 months) (previous treated pts; previous treated pts) ORR for: 59%; 72%. mDOR for: 22.3 months; NR. mPFS: 13.0 months; 16.5 months. Intracranial response rate for pts with intracranial metastasis: 70% Discontinuation due to TRAE: 7% |
pralsetinib 400 mg PO QD |
RET Fusion-Positive Thyroid Cancer, with radioactive iodine-refractory, requiring systemic therapy. (Update data from ARROW trial) Ref: Thyroid. 2024 Jan;34(1):26-40. |
Open-label, single-arm phase I/II study. P: 61 pts with RET-mutant MTC and prior C/Va, 62 treatment-naïve pts with RET-mutant MTCa, and 22 pts with RET fusion-positive thyroid cancer with prior systemic therapy, including RAI. |
(Median f/u: 22~31 months) (MTC and prior C/V; treatment-naïve MTC; thyroid cancer with prior systemic therapy) ORR: 55.7%; 77.4%; 90.9% mDOR: 25.8 months; NR; 23.6 months mPFS: 25.8 months; NR; 25.4 months Discontinuation due to TRAE: 5.7% |
pralsetinib 400 mg PO QD |
試驗評論：
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a. FDA已於 2023 年 7 月移除RET-mutant MTC 適應症，原因是廠商預估其第三期試驗AcceleRET-MTC trial有實行上的困難。
C/V: carbozantinib and/or vandetanib; I: intervention; mDOR: median duration of response; mPFS: median progression free survival; MTC: medullary thyroid cancer; P: population; pts: patients; ORR: overall response rate; RAI: radioactive iodine. RET: rearranged during transfection; TRAE: treatment-related adverse events.
致吐性及骨髓方面副作用3
致吐性：微 (<10%的病人會有嘔吐副作用)
血液學方面副作用：淋巴細胞減少 (67~79%；3/4 級：11~27%)；貧血 (63~78%；3/4 級：13~18%)；嗜中性球減少 (59~70%；3/4 級：16~21%)；血小板計數減少 (31~33%；3/4 級：2.9~5%)
注意事項及常見副作用3
常見副作用 (≥25%) 包括：骨骼肌肉痠痛、便祕、高血壓、腹瀉、疲累感、水腫、發燒、
咳嗽。其他各系統副作用如下：
全身性副作用：水腫 (29~44%)、疲累 (38~42%；3/4 級：2.5~6%)、發燒 (22~29%；3/4 級：0.7~2.2%)
腸胃道方面副作用：便祕 (41~45%；3/4 級：0.7%)、腹瀉 (30~34%；3/4 級：2.5~5%)、噁心(17%~19%)、口乾 (17%)、口腔黏膜炎 (17%；3/4 級：0.7%)
肌肉骨骼副作用：骨骼肌肉痠痛 (42~44%；3/4 級：0.7~2.5%)、血液中CPK上升 (19%；3/4 級：9%)
心血管方面副作用：高血壓 (38~40%；3/4 級：18~21%)
呼吸系統與胸腔方面副作用：咳嗽 (27~36%；3/4 級：0.4~1.4%)、呼吸困難 (21~22%；3/4 級：2.1~2.2%)
感染方面副作用：肺炎 (24%；3/4 級：13%)、泌尿道感染 (16%；3/4 級：3.6%)
代謝性副作用：食慾降低 (15~18%；3/4 級：1.1%)
神經系統副作用：味覺改變 (17%)、頭痛 (15~24%；3/4 級：1.1%)、周邊神經病變 (20%)、頭暈 (19%；3/4 級：0.7%)、吞嚥困難 (17%)
皮膚方面副作用：皮疹 (17~24%)
實驗室數值異常：AST上升 (69~80%；3/4 級：3.2~4.3%)、ALT上升(43~58%；3/4 級：3.6~3.9%)、白蛋白下降 (41%~52%)、血鈣降低 (50~70%；3/4 級：1.8~9%)、血磷降低 (28~50%；3/4 級：8~17%)、肌酸酐上升 (41~45%；3/4 級：0~1.4%)、ALP上升 (22~43%；3/4 級：1.4~4.5%)、血鈉降低 (28~42%；3/4 級：2.2~10%)、血鉀降低 (27%；3/4 級：4.6%)、血鉀上升 (26~27%；3/4 級：1.4~1.8%)、血鎂降低 (25~27%)、膽紅素上升 (20~24%；3/4 級：1.4~1.8%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。
藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重 (3級)、致命 (4級)或死亡 (5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
給藥方式3
每日一次，每次空腹服用4顆。
若忘記服藥，可於當日想起來時補服一次劑量。
劑量調整3
腎功能不全調整：
對於輕度至中度腎功能不全病人 (CLcr: 30~89 mL/min)：無須因腎功能不全而調整劑量。
對於重度腎功能不全病人 (CLcr: <30 mL/min)的資料尚未被研究
肝功能不全調整：
對於輕度、中度 (T-bil為1.5至3倍的正常上限值) 與重度肝功能 (T-bil大於3倍的正常上限值) 不全病人：無須因肝功能不全而調整劑量。
對不良反應的調整與處理：
| 第幾階劑量下調 | 建議劑量 |
|---|---|
| 第一階 | 300 mg PO QDAC |
| 第二階 | 200 mg PO QDAC |
| 第三階 | 100 mg PO QDAC |
若病人無法耐受最低劑量 (100 mg/day)，則必須永久停藥
| 副作用 | 嚴重程度 | 處理方式與劑量調整 |
|---|---|---|
| 間質性肺炎 | 第1~2級 |
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| 第3~4級 |
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| 高血壓 | 第3級 |
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| 第4級 |
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| 肝毒性 | 第3~4級 |
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| 出血 | 第3~4級 |
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| 其他不良反應 | 第3~4級 |
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對藥物交互作用之劑量調整：詳見下方<藥物交互作用>
警告/注意事項與不良反應3
常見副作用的發生比率與型態：
| 副作用 | 臨床表現/徵象 | 臨床表現發生比率、型態與建議監測 |
| 間質性肺炎 | 急性呼吸道症狀出現或惡化，包含呼吸困難、咳嗽、發燒 |
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| 高血壓 | 血壓上升 |
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| 肝毒性 | 以AST、ALT上升為主 |
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| 出血 | 出血 |
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| 腫瘤溶解症後群 | 高血鉀、高尿酸血症、高血磷、急性腎損傷、心律不整 |
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| 干擾傷口修復 | 傷口恢復不全 |
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對胎兒的影響：
基於動物試驗與藥理機轉，本藥可能造成孕期胎兒死亡或致畸胎之可能。
對於具生育可能之女性，服藥期間至停藥後兩週前均需做好避孕措施；對於具生育可能女性之男性伴侶，服藥期間至停藥後一週前均需做好避孕措施。對哺乳的影響：
目前尚無本藥乳汁分布之數據。建議服藥期間至停藥後一週前須避免哺乳。對生育能力的影響：
根據動物試驗之結果，本藥可能造成男性及女性不孕症之可能。
藥物交互作用3
本藥主要經肝臟細胞中的CYP3A4代謝，更少部分由CYP2D6代謝；同時也是P-gp 與BCRP通道的受質。
盡可能避免與P-gp 抑制劑或強效CYP3A4抑制劑並用。
與P-gp 抑制劑或/且CYP3A4抑制劑並用時需進行劑量調整：
| 並用藥品 | Pralsetinib AUC上升幅度 |
Pralsetinib 原劑量 |
Pralsetinib 建議調整之劑量 |
|---|---|---|---|
| P-gp 抑制劑和 強效CYP3A4抑制劑 |
3.5倍 | 400毫克 | 200毫克 |
| 300 毫克 | 200毫克 | ||
| 200 毫克 | 100 毫克 | ||
| 強效CYP3A4抑制劑 | 2.2倍 | 400毫克 | 300 毫克 |
| 300 毫克 | 200毫克 | ||
| 200 毫克 | 100 毫克 | ||
| P-gp 抑制劑和 中效CYP3A4抑制劑 |
2.1倍 | 400毫克 | 300 毫克 |
| 300 毫克 | 200毫克 | ||
| 200 毫克 | 100 毫克 | ||
| 中效CYP3A4抑制劑 | 1.7倍 | 400毫克 | 300 毫克 |
| 300 毫克 | 200毫克 | ||
| 200 毫克 | 100 毫克 |
盡可能避免與強效或中效CYP3A4誘導劑並用。
若不得已需與強效或中效CYP3A4誘導劑並用，需進行劑量調整：
| 並用藥品 | Pralsetinib AUC下降幅度 |
Pralsetinib 原劑量 |
Pralsetinib 建議調整之劑量 |
|---|---|---|---|
| 強效CYP3A4誘導劑 | -68% | 400毫克 | 800 毫克 |
| 300 毫克 | 600毫克 | ||
| 200 毫克 | 400毫克 | ||
| 中效CYP3A4誘導劑 | -45% | 400毫克 | 600毫克 |
| 300 毫克 | 500毫克 | ||
| 200 毫克 | 300毫克 |
臨床監測項目3
血壓：每週監測一次，若達穩定控制則每月監測一次。
全血球計數：檢查基礎值並常規追蹤。
肝指數：剛開始三個月每兩週監測AST、ALT，之後每月監測一次。
腫瘤溶解症後群之指標 (包括血鉀、血磷、血尿酸)：針對生長快速、腫瘤容積大、腎功能不全或脫水之甲狀腺癌病人，治療初期須密集監測。
治療前評估妊娠狀態 (在具有生殖潛力的女性中)。
機轉4, 5
RET (rearranged during transfection) signaling。
RET為細胞膜上的tyrosine kinase，以細胞外的鈣離子為受質。RET活化需要符合兩種條件。第一是需與鈣離子接合，第二是其coreceptor-GDNF receptor alpha需與GDNF ligands結合。當這兩種受體都活化後，將導致RET構型改變，促使兩個RET進行dimerization與autophosphorylation，最終活化多種訊息傳遞路徑，包括PI3K/AKT、JAK2/STAT3、RAS/RAF/MEK/ERK與PLC gamma，最終導致細胞增生的訊號。
當RET突變時，會造成RET下游相關的訊息傳遞呈現常態性的活化，導致細胞持續複製與增生。
Selective RET Inhibition：
以往的多重激酶抑制劑 (MKIs) 只能達到約兩成至四成的治療反應率，還因為過多的off-target效果而引發諸多副作用。為改善此問題，研究人員遂發展出對 RET kinase domain 具高選擇性的抑制劑。
第一代選擇性 RET 抑制劑包含 selpercatinib 與 pralsetinib，兩者皆可競爭性地抑制位於 RET 膜內側的 ATP 結合位（ATP-binding pocket）。兩種藥物對正常野生型及突變型 RET 皆具高度選擇性；相較之下，對其他受體酪胺酸激酶（RTKs），如 VEGFR2、FGFR2 與 JAK2 的IC50約為抑制 RET 的 10 至 40 倍。因此，其 off-target 作用雖明顯低於多重激酶抑制劑，但仍存在部分影響。
藥師小叮嚀
本藥需空腹服用，需於空腹為餐前一小時或餐後兩小時服用。
此藥有可能干擾傷口的癒合。如近期有手術安排，請告知您的腫瘤科主治醫師。
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
治療期間若有以下症狀，請通知您的醫師與個案管理師：
呼吸道症狀惡化，包括呼吸困難、咳嗽、發燒
感染症狀包括發燒
高血壓症狀包括：頭痛、頭暈等
任何種類的出血
此藥對於孕婦及胎兒的影響未知。若有計畫生育之考量，請告知您的醫師，女性病人停藥後的兩週內都須執行避孕措施；男性病人則為停藥後的一週內。
此藥對於母親乳汁的分布與對嬰兒的影響未知。最後一劑停藥後的一週內都須避免哺乳。
副作用等級3或4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
臨床監測項目：肝指數、血壓、出血點、呼吸道症狀、在治療前確認懷孕狀態（對於可能懷孕的病人）。
References
Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial. Ann Oncol. 2022;33(11):1168-1178.
Subbiah V, Hu MI, Mansfield AS, et al. Pralsetinib in Patients with Advanced/Metastatic Rearranged During Transfection (RET)-Altered Thyroid Cancer: Updated Efficacy and Safety Data from the ARROW Study. Thyroid. 2024;34(1):26-40.
Gavreto (pralsetinib) Prescribing Information. Blueprint Medicines/Roche; 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/213721s009lbl.pdf. Accessed [2025 10 04].
Spitaleri G, Trillo Aliaga P, Attili I, et al. Non-Small-Cell Lung Cancers (NSCLCs) Harboring RET Gene Fusion, from Their Discovery to the Advent of New Selective Potent RET Inhibitors: "Shadows and Fogs". Cancers (Basel). 2024;16(16):2877. Published 2024 Aug 19.
Poumeaud F, Jaffrelot M, Gomez-Roca C, et al. A double-edged sword: unusual multiple severe infections with pralsetinib: a case report and literature review. Front Med (Lausanne). 2024;11:1402902. Published 2024 Jul 30.