第三章：免疫學併發症的管理：移植物對宿主病（GVHD）
發布日期：2025-11-16
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移植物對宿主病（GVHD）為同種異體造血幹細胞移植（allo-HSCT）後最主要的免疫併發症，其發生機轉為供者T細胞攻擊受者組織所引起。此議題屬於造血幹細胞移植藥師管理的關鍵範疇之一。
移植免疫抑制藥物彙編
| 藥物（類別） | 作用機轉 | 主要臨床使用 | 重要治療藥物監測目標濃度（谷濃度） |
|---|---|---|---|
| Tacrolimus (CNI) | 與 FKBP12 結合；抑制 calcineurin，阻斷 IL-2 轉錄 | 異體造血幹細胞移植：預防移植物抗宿主病（GvHD） | 5–15 ng/mL 當與 sirolimus 並用治療急性 GvHD, 降低Tac濃度至3–7 ng/mL 來避免毒性重疊 |
| Cyclosporine (CNI) 環孢素 (CNI) | 與 Cyclophilin結合; 抑制 calcineurin, 阻斷IL-2 轉錄 | 異體造血幹細胞移植（Allo-HSCT），預防移植物對宿主疾病（GvHD） | 150–300 ng/mL EBMT建議前四週血中濃度為 150–200 µg/L 或 200–300 µg/L |
| MMF / MPA (Antimetabolite) |
抑制 IMPDH，阻斷 T/B 細胞的新生purine合成 | 異體造血幹細胞移植：移植物對抗宿主病（GvHD）預防 | |
Sirolimus (mTOR 抑制劑） |
與 FKBP12 結合；抑制 mTORC1，阻斷 IL-2 反應 47 | 同種異體造血幹細胞移植：GvHD 預防/治療 | Allo-HSCT（預防性）: 3–12 ng/mL |
Corticosteroids 皮質類固醇 |
抑制細胞激素的轉錄 | 同種異體造血幹細胞移植：急性排斥(第一線治療） | 不適用藥物濃度監測（TDM）。 |
| Methotrexate (Antimetabolite) （抗代謝藥） |
抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），阻斷葉酸代謝途徑與 DNA 合成 | Allo-HSCT: GvHD Prophylaxis (with CNI) 同種異體造血幹細胞移植：移植物對宿主疾病預防（與鈣神經抑制劑合用） |
TDM 不適用。固定 mg/m² 劑量。 |
| Cyclophosphamide (Alkylator) |
選擇性毒害增殖中的、對異體反應性(alloreactive) T 細胞 | 異體造血幹細胞移植：移植後（PTCy）急慢性移植物抗宿主病預防 | 不適用 TDM。固定毫克/公斤劑量。 |
| ATG (Polyclonal Ab) | 透過補體、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、調理作用進行 T 細胞清除 | 同種異體造血幹細胞移植：GvHD 預防/治療 Prevention: BW < 40 kg : 10 mg/kg in (-9 to -6) BW > 40 kg : 7.5 mg/kg (-9 to -6) |
Pre HCT AUC >40 IUxday/ml Post HCT AUC <10 IUxday/ml for cord blood (<50 IUxday/m for PBSC/bone marrow) |
| Basiliximab (Monoclonal Ab) |
非耗竭型 IL-2 受體拮抗劑；結合活化 T 細胞上的 CD25 | Allo-HSCT：移植物抗宿主病（GvHD）治療（第二線） | TDM 不適用。 |
| Alemtuzumab (Monoclonal Ab) |
耗竭；標靶為 T/B/NK 細胞上的 CD52 39 | 同種異體造血幹細胞移植：GvHD 預防/治療 | 血藥濃度監測不適用。 |
| Abatacept (Co-stim Blocker) |
結合 CD80/86，阻斷 T 細胞活化的「訊號 2」（CD28） | 同種異體造血幹細胞移植：GvHD 預防 | 不適用藥物濃度監測（TDM）。 |
3.1. 免疫抑制劑的選擇與減量的時間
| 移植型態 | Allo-HSCT (MUD, CNI/MTX) 非親屬相合與未相合CNI/MTX） | Allo-HSCT (Haplo, PTCy) 全相合異體幹細胞移植（半相合、PTCy） |
|---|---|---|
| 主要目標 | 預防移植物抗宿主病（GvHD）；保留移植物對腫瘤的效應（GvL） | |
| Conditioning" 「調理」 |
Conditioning: Myeloablative (MAC) or Reduced (RIC) + ATG | Conditioning: MAC or RIC （例如 Flu/Cy） |
| "Prophylaxis" 「預防性治療」 |
GvHD 預防（逐漸減量）： 1. CNI (Tac or CsA) |
GvHD 預防（逐漸減量）： 1. PTCy (Days +3, +4) 3. MMF (from D+5) |
| "GvHD" Treatment |
aGvHD (1st line): Steroids (1-2 mg/kg) aGvHD (2nd line): Ruxolitinib, ECP, ATG, etc. |
aGvHD (1st line): Steroids (1-2 mg/kg) aGvHD (2nd line): Ruxolitinib, ECP, ATG, etc. |
| 一旦 GvHD 症狀受控，常見的減藥速率為每 3–5 天將prednisolone松劑量減少 0.2 mg/kg。當劑量低於每日 20–30 mg 時，應大幅放慢減藥速度。常見目標是在大約 4 週內將劑量減至起始劑量的 10%，前提是持續有療效。 | ||
| 減藥時程： | CNI（CsA 或 Tac）的減藥通常在移植後第 +100 至 +120 日開始 ，並逐步減量，至第 +180 日（6 個月）停用為止 。若病人有活動性移植物對抗宿主疾病（GvHD），則不應開始減藥或應停止減藥 。 | MMF 逐步減量：在此療程中 MMF 為短期用藥，通常在移植後第＋28 天至第＋35 天停用。 CNI Taper: The CNI (Tac,CsA) 可在較早時開始逐漸減量，於移植後第 +45 天 、第 +60 天 或第 +90–100 天開始。 |
3.2. 急性移植物抗宿主病 (aGVHD)分期(stage)與分級(grade)
病理生理診斷：一種急性、發炎性、由 T 細胞介導對受者皮膚、肝臟及胃腸道（GI）的攻擊。
分期（MAGIC 標準）：使用 Mount Sinai 急性 GVHD 國際聯盟（MAGIC）標準進行診斷、分期與分級。 此標準化系統依臨床徵象對每一器官進行分期（以 0-4 為等級），再將各器官分期合併以決定整體分級（I-IV）。 藥師必須能解讀此分期以評估嚴重度並建議適當治療。
表 4：急性 GVHD 分期（MAGIC 標準）
| 器官 | Stage 1 | Stage 2 | Stage 3 |
|
| 皮膚 | 斑丘疹性皮疹 <25% 身體表面積 |
皮疹 25−50% 身體表面積 | 皮疹 >50% 佔身體表面積 | 全身性紅皮症合併水皰/脫屑 |
| 肝臟 | Bilirubin (2-3 mg/dL) | Bilirubin (3.1-6 mg/dL) | Bilirubin (6.1-15 mg/dL) | Bilirubin >15 mg/dL) |
| 下腸胃道 | 腹瀉 500-999 mL/天 | 腹瀉 1000-1500 毫升/日 | 腹瀉 >1500 毫升/日 | 嚴重腹痛、腸阻塞或血便 |
| 上消化道 | 持續性噁心/嘔吐 /食慾不振 |
第一期為原發期 |
急性移植物對抗宿主病（GvHD）整體分級
一旦釐清各相關器官的分期，就會給予整體臨床分級。整體分級是根據各器官分期的組合與嚴重程度來決定。
表5顯示各器官分期如何合併以判定整體 GvHD 等級（0–IV）。
| 整體評等 | 依據前述分期標準所涵蓋的涉及器官情況 |
|---|---|
| Grade 0 0 級 | 任何器官均無涉及第 1–4 期 |
| Grade I 一級 | 僅第 1–2 期皮膚涉及（無肝或消化道累及）。 |
| Grade II 第二級 | 涉及以下一項或多項： •第三期皮膚 •第一期肝臟 •第一期上消化道或下消化道 |
| Grade III 3 級 | 涉及以下一項或多項： •第 2–3 期肝臟 •下消化道為第 2–3 期。 |
| Grade IV 4 級 | 涉及以下一項或多項： • 第四期皮膚紅疹 • 第四期肝臟指數 • 第四期下消化道 |
3.3.急性GVHD 治療
一線治療：針對 II 至 IV 級急性移植物抗宿主病（aGVHD），無可爭議的一線治療為全身性皮質類固醇。
劑量：標準起始劑量為 methylprednisolone（或相當於prednisone）1 至 2 mg/kg/天。 對於嚴重的 IIb 至 IV 級疾病，通常起始劑量為 2 mg/kg/天。 對於僅限上消化道的疾病或輕度 IIa 皮膚受累，可考慮較低劑量（1 mg/kg/天）。
減藥(taper)：類固醇減藥必須緩慢且謹慎，因快速減藥有引發 GVHD 復燃的風險。
類固醇難治性急性 GVHD（SR-aGVHD）Steroid-Refractory aGVHD (SR-aGVHD):
類固醇難治性急性 GVHD（SR-aGVHD）：此為具生命威脅的併發症，定義為接受類固醇治療 3 天後病情惡化、7 天後無改善，或 28 天後仍未達完全反應。 治療具有挑戰性，尚無單一被普遍接受的標準照護方式。 主要的二線選項包括 Ruxolitinib（一種 JAK1/2 抑制劑，已獲 FDA 核准用於此適應症）及體外光氧療法（Extracorporeal Photopheresis, ECP）。
3.2. 慢性移植物對抗宿主病（cGVHD）
診斷與分期（NIH 共識標準）：一種複雜的、類自體免疫及類纖維化的症候群，通常發生於造血幹細胞移植後 >100 天。 美國國立衛生研究院（NIH）共識標準為診斷與嚴重度評分的準則。
臨床特徵：與急性 GVHD 不同，慢性 GVHD 累及更多器官系統，並以具診斷性或具特色的表徵為定義，例如：
口腔：類扁平苔蘚樣改變（白色、蕾絲狀斑片）、口乾症（口腔乾燥）。
眼睛：乾燥性角結膜炎（乾澀、砂礫感、疼痛的眼睛）。
皮膚：硬化（纖維化、緊繃、「光滑」的皮膚）、類白斑硬化樣特徵。
肺：小氣道閉塞症候群（Bronchiolitis Obliterans Syndrome，BOS）（一項診斷特徵）。
生殖器：陰道疤痕、包皮狹窄。(治療請參閱慢性排斥各個器官治療細節)
一線治療：標準一線治療仍為皮質類固醇，通常與鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如 tacrolimus）合併使用。
類固醇難治性 cGVHD（SR-cGVHD）：一線治療失敗很常見（至多在 12 個月內達 50%），且是造成晚期發病率、死亡率及生活品質不良的主要原因。 幾十年來，SR-cGVHD 以各種標外使用的免疫抑制劑治療，證據有限。這個領域已經被徹底改變。到 2024 年為止，針對這種特定病症已有三種獲得 FDA 核准的標靶療法，每一種都具有創新的作用機制。 這對所有造血幹細胞移植（HSCT）藥師來說是關鍵的知識更新。
表 6：經 FDA 核准用於類固醇無效慢性移植物對抗宿主病 (cGVHD) 的療法
| 藥物 | 作用機制 | FDA-Approved Indication (Line of Therapy) 美國食品藥物監督管理局核准適應症（治療線別） |
|
|---|---|---|---|
| Ibrutinib | Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor | 在接受過 ≥1 線系統性治療失敗後罹患慢性移植物對抗宿主疾病（cGVHD）的成人。 | |
| Ruxolitinib | Janus Kinase (JAK1/2) inhibitor | 成人與小兒（ ≥12 歲）在經過 ≥1−2 線全身治療失敗後之慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)。 | |
| Belumosudil | RHO-associated coiled-coil-containing protein kinase 2 (ROCK2) inhibitor | 成人與小兒（ ≥12 歲）在經過 ≥2 條先前全身治療線失敗後之慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)。 | |
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