Pirtobrutinib (Jaypirca®) 杰百康 膜衣錠專業版
發布日期：2025-11-29
目錄
BTK Inhibitors的發展歷史1, 2
1993年，科學家發現了BTK (Bruton’s tyrosine kinase) 的結構與生理功能，該激酶與免疫細胞的多項訊息傳遞相關，如BCR、TLR等signaling。而BTK中的Bruton則是紀念1952年發現先天免疫力缺陷疾病- X-linked agammaglobulinemia的兒科醫師Ogden C. Bruton。此疾病後來被發現是因BTK基因突變所導致B細胞無法成熟。
2013年，經過20年的努力，首個BTK抑制劑 ibrutinib被FDA加速審核，使用於CLL/SLL的治療，提供了一個免於化療的治療選項。這在當時是一大突破，因為以往CLL/SLL的治療多仰賴高毒性的合併性化學治療。
隨後開發的第二代BTK抑制劑acalabrutinib以及zanubrutinib，旨在降低第一代抑制劑off-target effect造成的副作用，並分別於2017年與2019年為FDA核可上市。
然而第一與第二代的BTK抑制劑都會遇到抗藥性的問題，特別是C481 residue相關突變，會導致抑制劑失去與BTK結合並抑制之效果。而非共價鍵 (non-covalent) 的BTK抑制劑因而被發展出來，同時能抑制wild-type與C481突變的BTK。首個非共價鍵BTK抑制劑-pirtobrutinib在2023年1月獲得FDA核准，用於復發型被套細胞淋巴瘤 (MCL) 的治療。
常見適應症3, 4, 5 (FDA於2023年1月加速核准上市)
單一療法適用於先前曾接受至少兩線全身性療法 (包括一種BTK抑制劑) 的復發性或難治型被套細胞淋巴瘤 (MCL) 成人病人。 (加速核准)
單一療法適用於治療先前曾接受BTK 抑制劑治療的復發或難治性慢性淋巴球性白血病 (CLL)成人病人。(加速核准)
| US FDA 適應症 |
試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
Adult pts with R/R MCL after at least 2 lines of systemic therapy, including a BTK inhibitor. (BRUIN trial, NCT03740529) Ref: J Clin Oncol. 2023 Aug 20;41(24): 3988-3997. |
Open-label single-arm multicohort trial. 164 pts with R/R MCL and other B-cell malignancies, including those who were previously treated with a cBTKi. (Median previous lines of therapy: 3) |
(Median f/u: 12 months) ORR: 57.8%, CR: 20.0% ORR in pts received HSCT: 57.9% DOR in responder: 21.6 months. eOS at 18 months: 59.3%. TEAE leading to discontinuation: 9.1% |
Phase 1 portion: pirtobrutinib 30 to 300 mg PO QD; Phase 2 portion: 200 mg PO QD |
Adult pts with CLL/SLL, with at least 2 prior lines of therapy, including a BTK inhibitor and a BCL-2 inhibitor. (BRUIN trial, NCT03740529) Ref: N Engl J Med 2023;389:33-44. J Clin Oncol. 2025 Aug;43(22):2538-2549. |
Open-label single-arm multicohort trial. 317 pts with R/R MCL, including 247 pts received BTK inhibitor. |
(Median f/u: 19.4 months) ORR: 73.5%; CR: 1.6% mPFS: 19.6 months. For pts received all 5 CLL/SLL therapy: mPFS 13.8 months. 12-months OS: 86.0% TRAE leading to discontinuation: 2.6% |
Phase 1 portion: pirtobrutinib 30 to 300 mg PO QD; Phase 2 portion: 200 mg PO QD |
Open-label phase III RCT. 238 pts with CLL/SLL, previous cBTKi. (1:1 ratio) pirtobrutinib vs investigator’s choice of IdelaR or BR |
(Median f/u: 17.2 months) mIRC-PFS: 14 months vs 8.7 months (HR: 0.57, P=0.0002)* Median EFS: 14.1 months vs 7.6 months* (HR: 0.39) Median TTNT: 24.0 months vs 10.9 months. (HR: 0.37) OS at 18 months: 73.4% vs 70.8%. TRAE leading to discontinuation: 5.1% vs 21.1%. |
Pirtobrutinib: 200 mg PO QD. IdelaR: idelalisib 150 mg PO BID & rituximab 375 mg/m2 once, then 500 mg/m2 Q2W at the following four infusions, then 500 mg/m2 Q4W*3. BR: bendamustine 70 mg/m2 IV D1&D2 of up to 6 total 28-day cycles, rituximab 375 mg/m2 once, then 500 mg/m2 on day 1 of cycles 2-6. |
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試驗評論：
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BCL2: B cell lymphoma 2; cBTKi: covalent Bruton’s tyrosine kinase inhibitor; CLL/SLL: chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma; EFS: event-free survival; HSCT: hematological stem cell transplantation. MCL: mantle cell lymphoma; Pts: patients; R/R: relapse/refractory; TTNT: time to next treatment or death.
致吐性及骨髓方面副作用6
致吐性：微致吐性 (<10%的病人會有嘔吐副作用)
血液學方面副作用：血紅素下降 (42~48%；3/4 級：9~19%)；血小板減少 (30~39%；3/4 級：14~15%)；嗜中性球減少 (36~63%；3/4 級：16~45%)；淋巴球減少 (23~32%；3/4 級：1.6~8%)
注意事項及常見副作用 6
常見副作用 (≥20%) 包括：疲累、肌肉骨骼疼痛、新冠病毒感染、瘀青、咳嗽。
其他各系統副作用如下：
全身性副作用：疲累 (29~36%；3/4 級：1.6~2.7%) 、水腫 (18~21%；3/4 級：0~0.8%)、發燒 (13~20%；3/4 級：0~2.7%)、跌倒 (14%；3/4 級：0.9%)
肌肉骨骼與軟組織方面副作用：肌肉骨骼疼痛 (27~32%；3/4 級：0.9~3.9%)、關節痛 (12~19%；3/4 級：0.8%)
腸胃道方面副作用：腹瀉 (19~28%)、便祕 (13%)、腹痛 (11~25%；3/4 級：0.8~2.7%)、噁心 (11%)、黏膜破損 (12%；3/4 級：0.9%)
呼吸系統與胸腔方面副作用：呼吸困難 (17~22%；3/4 級：2.3~2.7%)、咳嗽 (14~33%)
感染方面副作用：新冠感染 (28%；3/4 級：7%)、肺炎 (16~27%；3/4 級：14~16%)、上呼吸道感染 (10~13%；3/4 級：0.8~2.7%)
神經系統副作用：頭痛 (20%；3/4 級：0.9%)、周邊神經病變 (14~16%；3/4 級：0.8~3.6%)、頭暈 (10~15%)、神經學症狀變化 (12%；3/4 級：2.7%)
皮膚方面副作用：皮疹 (14~19%；3/4 級：0~0.9%)
心血管方面副作用：出血 (11~22%；3/4 級：2.7~3.1%)、瘀血 (36%)、高血壓 (12%；3/4 級：5%)、室上性心律不整 (10%；3/4 級：5%)
心理方面副作用：失眠 (14%)
腎臟與泌尿道方面：腎功能不全 (12%；3/4 級：6%)
代謝方面：食慾降低 (12%)
其他：次發性癌症 (13%；3/4 級：2.7%)
實驗室數值異常：肌酸酐上升 (23~30%；3/4 級：0~1.6%)、血鈣下降 (19~40%；3/4 級：1.6~2.8%)、AST上升 (17~23%；3/4 級：1.6~2.8%)、血鉀下降 (13%；3/4 級：1.6%)、血鈉下降 (13%)、脂肪酶下降 (12~21%；3/4 級：4.4~7%)、ALP上升 (11~21%)、ALT上升 (11~23%；3/4 級：1.6~2.8%)、血鉀上升 (11%；3/4 級：0.8%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。
藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重 (3級)、危及生命 (4級)或死亡 (5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
給藥方式6
本藥每日服用一次，不拘空腹或飯後。請整粒吞服，勿破壞劑型、剝半、磨粉。
若忘記服藥，在12小時內想起來可以補服一劑。若超過12小時則跳過當日劑量，並於隔天準時服藥。切勿服用兩倍劑量。
劑量調整6
腎功能不全調整：
對於輕度至中度腎功能不全病人 (CLcr: 30~89 mL/min)：無須調整劑量。
對於重度腎功能不全病人 (CLcr: 15~29 mL/min)：若原先劑量為200 mg QD，則降低為100 mg QD；若原先劑量為其他，則降低為50 mg QD。
藥物動力學研究顯示，此類病人pirtobrutinib AUC較正常人高62%。
肝功能不全調整：
對於輕度 (T-bil小於正常上限值，AST大於正常上限值)、中度 (T-bil為正常上限值1.5倍至3倍，或任何AST數值)或重度肝功能不全病人 (T-bil大於正常上限值的3倍，或任何AST數值)：無須調整劑量。
對不良反應的調整與處理：
| 副作用 | 發生次數 | 處理方式與劑量調整 (原劑量：200 mg QD) |
|---|---|---|
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首次發生 |
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| 第二次 發生 |
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| 第三次 發生 |
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| 第四次 發生 |
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對藥物交互作用之劑量調整：詳見下方<藥物交互作用>
警告/注意事項與不良反應6
常見副作用的發生比率與型態：
| 副作用 | 臨床表現/徵象 | 臨床表現發生比率、型態與建議監測 |
| 感染 | 發燒、打冷顫、呼吸困難、類流感症狀 |
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| 出血 | 血便或黑變、深褐色尿、吐血或咖啡色嘔吐物、咳血、頭暈、無力、意識混亂 |
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| 血球低下 | 嗜中性白血球低下、血小板低下、血紅素下降 |
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| 心律不整 | 心房撲動、心房顫動、心悸、頭暈、昏倒、呼吸困難 |
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| 次發性癌症 | (按照次發性癌症部位決定) |
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| 肝毒性 | AST、ALT、T-bil上升 |
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對胎兒的影響：
基於動物試驗與藥理機轉，本藥可能造成孕期胎兒死亡或致畸胎之可能。
對於具生育可能之女性，服藥期間與停藥後一週內均需做好避孕措施。對哺乳的影響：
目前尚無本藥於人類乳汁分布之數據。建議服藥期間與停藥後一週內須避免哺乳。對生育能力的影響：
根據動物試驗之結果，在三個月的藥物暴露下，本藥不會對男性或女性動物的生殖器官造成影響。
藥物交互作用6
本藥主要經CYP3A4代謝，並藉由UGT1A8 與UGT1A9進行glucuronidation。
本藥與其代謝物之排除37%經由糞便，53%經由尿液排除 (10%原型藥由尿液排除)。本藥會抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、P-gp 與BCRP；並可誘導CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C19。
與並用時需進行劑量調整：
| 並用藥品 | AUC上升幅度 | 建議調整之劑量 |
|---|---|---|
| 強效CYP3A抑制劑 (如itraconazole) | Pirtobrutinib AUC上升49% | 避免並用。 如果必須並用強效CYP3A抑制劑，則將pirtobrutinib劑量減至150 mg QD。 若目前劑量為50 mg QD，則等到CYP3A抑制劑停藥後5個半衰期再恢復給藥。 |
| 中效CYP3A抑制劑 (如verapamil或diltiazem) | Pirtobrutinib AUC上升20~30% | 監測pirtobrutinib相關副作用。 |
| 強效CYP3A誘導劑 (如rifampin) | Pirtobrutinib AUC下降71% | 避免並用。 如果必須並用強效CYP3A誘導劑，則將pirtobrutinib劑量增加至300 mg QD；若目前劑量為50 mg或100 mg QD，則增加50 mg。 |
| 中效CYP3A誘導劑 (如Efavirenz或 bosentan) | Pirtobrutinib AUC下降27~49% | 監測pirtobrutinib療效。 |
| CYP3A4受質 | Midazolam AUC上升70% | 按照CYP3A4受質的仿單進行劑量調整與監測。 |
| CYP2C8受質 | Repaglinide AUC上升130% | 按照CYP2C8受質的仿單進行劑量調整與監測。 |
| CYP2C19受質 | Omeprazole AUC上升56% | 按照CYP2C19受質的仿單進行劑量調整與監測。 |
| P-gp受質 | Digoxin AUC上升35% | 按照P-gp受質的仿單進行劑量調整與監測。 |
| BCRP受質 | Rosuvastatin AUC上升140% | 按照BCRP受質的仿單進行劑量調整與監測。 |
臨床監測項目6
全血球計數：檢查基礎值並常規追蹤。
治療前評估妊娠狀態 (在具有生殖潛力的女性中)。
肝指數：建議治療前監測AST/ALT、T-bil基準值，並常規監測。
追蹤出血症狀與徵象，如：血便或黑變、深褐色尿、吐血或咖啡色嘔吐物、咳血。
追蹤感染症狀，如：發燒、打冷顫、呼吸困難、類流感症狀。
追蹤心律不整症狀，如：心房撲動、心房顫動、心悸、頭暈、昏倒、呼吸困難。
機轉1, 2
BTK (Bruton’s tyrosine kinase) 的生理機能：
BTK (Bruton’s tyrosine kinase) 由659個胺基酸組成，共有5個不同功能的domain。BTK在免疫細胞的三種訊息傳遞路徑扮演重要角色，分別是antigen-dependent BCR signaling、antigen-dependent TLR signaling、以及chemokine receptor signaling。
在BCR signaling中，BTK透過PI3K 和 SYK的活化來啟動，並磷酸化 PLCγ2 引發下游關鍵轉錄因子如 NF-κB 和 ERK的活化，促進細胞增生與存活。而在TLR signaling中，BTK與MYD88等蛋白質交互作用促進免疫細胞活化與發炎反應。在chemokine receptor signaling中，CXCL12-CXCR4活化BTK，並進一步調節細胞遷移
Non-Covalent BTK抑制劑的機轉：
Pirtobrutinib為非共價鍵結合性BTK抑制劑，不須結合到C481 residue即可達成對BTK蛋白的抑制效果，因此可以克服此抗藥性。然而對於其他BTK位點的突變，如V416L、A428D、M437R、T474I與L528W等突變皆造成結構上的阻礙，使得pirtobrutinib失效。另外下游的PLCγ2突變，也會讓所有的BTK抑制劑失效。因此在抗藥性的問題上尚有發展的空間。
藥師小叮嚀
本藥每日服用一次，不拘空腹或飯後。
本藥需完整吞服，勿破壞劑型、剝半或磨粉。若忘記服藥，在12小時內想起來可以補服一劑。若超過12小時則跳過當日劑量，並於隔天準時服藥。切勿服用兩倍劑量。
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
本藥長期服用可能有皮膚癌的風險，外出時建議做好防曬措施。
治療期間若有以下症狀，請通知您的醫師與個案管理師：
血便或黑便、瘀傷增加、尿液呈粉紅色或棕色、不明原因的出血、嘔血或嘔血呈咖啡渣狀、咳血
腹痛、茶色尿、黃眼睛與皮膚
虛弱、意識混亂、持續性頭痛、言語改變
心跳過快或不規則（心悸）、胸部不適、頭暈、呼吸急促、昏厥
發燒、打冷顫、呼吸困難、類流感症狀
此藥可能會影響孕婦及胎兒。若有計畫生育之考量，請告知您的醫師，女性病人服藥期間與停藥後一週內都須執行避孕措施。
此藥對於母親乳汁的分布與對嬰兒的影響未知。服藥期間與停藥後一週內須避免哺乳。
副作用等級3或4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
臨床監測項目：全血球計數、肝指數、感染症狀、出血症狀、心律不整症狀。
References
Wen T, Wang J, Shi Y, Qian H, Liu P. Inhibitors targeting Bruton's tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia. 2021;35(2):312-332.
Wang E, Mi X, Thompson MC, et al. Mechanisms of Resistance to Noncovalent Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors. N Engl J Med. 2022;386(8):735-743.
Wang ML, Jurczak W, Zinzani PL, et al. Pirtobrutinib in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Pretreated Mantle-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2023;41(24):3988-3997.
Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023;389(1):33-44.
Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. Phase III Trial of Pirtobrutinib Versus Idelalisib/Rituximab or Bendamustine/Rituximab in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor-Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43(22):2538-2549.
Jaypirca (pirtobrutinib) [package insert]. Eli Lilly and Company; 2023. Accessed November 25, 2025. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/216059s002lbl.pdf.