Vorasidenib (Voranigo®) Vorasidenib 膜衣錠專業版
發布日期：2025-12-11
目錄
IDH Inhibitors 的發展歷史與里程碑1, 2, 3, 4, 5
IDH突變與癌細胞表現之關聯建立。2008年全基因組定序首次在膠質母細胞瘤 (Glioblastoma) 中發現 IDH1 突變1。隨後的數據顯示約七成的膠質細胞瘤表現IDH1或IDH2突變。
IDH1/IDH2突變的致癌機轉被發現。2009 年，IDH1與IDH2癌化突變的致病機轉被發現，與其能將α-KG轉化成致癌性代謝物: 2-hydroxyglutarate (2-HG)有關2。
首個IDH2突變型抑制劑獲得FDA核准適應症。AG221-C-001 1/2期試驗顯示，於復發或難治型AML且具有IDH2突變之患者使用enasidenib單一療法，能達成約19%的完全緩解率 (CR)3。這項結果使得enasidenib在2017年成為首個FDA核准之IDH抑制劑。
首個IDH1突變型抑制劑獲得FDA核准適應症。AG120-C-001 1/2期試驗顯示，於復發或難治型AML且具有IDH1突變之患者，ivosidenib單一療法能達成約24.7%的完全緩解率4。
神經膠質瘤治療的重大突破。首個雙重IDH抑制劑 (Pan IDH inhibitor)-vorasidenib，於其第三期INDIGO試驗證實，在有殘留癌細胞或復發且IDH突變之神經膠質細胞瘤病人，使用vorasidenib能大幅延長2倍以上的PFS中位數5。2024年vorasidenib成功獲得FDA適應症，使腦癌患者能延後接受化學治療或放射治療，在腦癌治療的里程碑中為重大突破。
常見適應症 (FDA於2024年8月核准上市) 5
具IDH1或 IDH2 易感變異之第 2 級星狀細胞瘤 (astrocytoma) 或寡突膠質細胞瘤 (oligodendroglioma) 的成人及12 歲 (含) 以上兒童患者。(臺灣TFDA尚未核可此適應症)
| US FDA 適應症 |
試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
Adult and pediatric pts ≥ 12 y/o with Grade 2 astrocytoma or oligodendroglioma with a susceptible IDH1 or IDH2 mutation. (INDIGO trial; NCT04164901) Ref: N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7): 589-601. |
Multi-center double-blind, phase III RCT. 331 adult and pediatric pts ≥ 12 y/o, with residual or recurrent grade 2 oligodendroglioma or astrocytoma with IDH1 and IDH2 mutation. At least 1 previous surgery; no other anticancer treatment for glioma, no use of glucocorticoids. (1:1, Vorasidenib vs placebo) |
(Median f/u: 14.2months) mPFS: 27.7 months vs 11.1 months (HR: 0.39, P<0.001)* TTNI: NR vs 17.8 months* [Safety outcomes] AEs ≥ Grade 3: 22.8% vs 13.5% ≥ Grade 3 ALT elevation: 9.6% vs 0%. AEs leading to continuation: 3.6% vs 1.2% |
[28-days continuous cycles] Vorasidenib 40 mg PO QD vs Placebo until disease progression |
試驗評論：
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AEs: adverse events; HR: hazard ratio; IDH: isocitrate dehydrogenase; mPFS: median progression-free survival; pts: patients; NR: not reached; TTNI: time to the next intervention; RCT: randomized controlled trial; y/o: years-old.
致吐性及骨髓方面副作用6
致吐性：微致吐性 (<10%的病人會有嘔吐副作用)
血液學方面副作用：嗜中性球減少 (14%；3/4 級：2.4%)；白血球下降 (13%；3/4 級：0.6%)、血紅素降低 (13%)、淋巴球減少 (11%；3/4 級：1.8%)、血小板減少 (12%)
注意事項及常見副作用 6
常見副作用 (≥15%) 包括：疲勞、頭痛、肌肉骨骼疼痛、腹瀉和噁心。
其他各系統副作用如下：
全身性副作用：疲累 (37%；3/4 級：0.6%)
肌肉骨骼方面副作用：肌肉骨骼疼痛 (26%)
腸胃道方面副作用：腹瀉 (25%；3/4 級：0.6%)、便祕 (13%)、腹痛 (13%)、食慾降低 (9%)
神經系統副作用：癲癇* (16%；3/4 級：4.2%)
實驗室數值異常：ALT上升 (59%；3/4 級：10%)、AST上升 (46%；3/4 級：4.8%)、GGT上升 (38%；3/4 級：3%)、血鉀上升 (23%；3/4 級：0.6%)、肌酸酐上升 (11%；3/4 級：0.6%)、ALP上升 (10%；3/4 級：1.2%)、血鈣下降 (10%)、血糖上升 (10%)、血磷下降 (8%；3/4 級：0.6%)
*註: 癲癇的發生率與安慰劑對照組之發生率相近，推測與腦癌本身關聯性較大，而非藥物所致。
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。
藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重 (3級)、致命 (4級)或死亡 (5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
給藥方式6
成人與體重 ≥ 40公斤的12歲以上青少年：40 mg PO QD。持續服用直到疾病復發或無法耐受。
體重 < 40公斤的12歲以上青少年：20 mg PO QD。持續服用直到疾病復發或無法耐受。
本藥每日固定服用一次，不拘空腹或飯後。請整粒吞服，勿剝半、磨粉、或咀嚼。
忘記服藥處理。若忘記服藥於6小時內想起來，可補服用該日劑量；若超過6小時則跳過當日劑量。隔日劑量請按時服用，切勿服用兩倍劑量。
嘔吐處理。若服藥後不慎嘔吐，則跳過當日劑量。隔日劑量請按時服用，切勿服用兩倍劑量。
劑量調整6
腎功能不全調整：
對於CLcr: > 40mL/min的腎功能不全病人：無須調整劑量。
對於CLcr: ≤ 40mL/min腎功能不全或正在進行透析之病人 ：此類病人之藥動學數據尚未被研究。建議密集監測副作用，並按照嚴重程度調整劑量。
肝功能不全調整：
對於輕度或中度肝功能不全病人 (Child-Pugh A or B)：無須調整劑量。
對於重度肝功能不全病人 (Child-Pugh C)：此類病人之藥動學數據尚未被研究。建議密集監測副作用，並按照嚴重程度調整劑量。
針對不良反應的劑量降階：
| 劑量階層 | 成人與體重 ≥ 40公斤的12歲以上青少年 | 體重 < 40公斤的12歲以上青少年 |
|---|---|---|
| 原劑量 | 40 mg PO QD | 20 mg PO QD |
| 第一降階劑量 | 20 mg PO QD | 10 mg PO QD |
| 第二降階劑量 | 10 mg PO QD | 永久停藥 |
| (永久停藥) | 永久停藥 | 永久停藥 |
對不良反應的調整與處理：
| 副作用 | 嚴重程度 | 處理方式與劑量調整 |
|---|---|---|
| 肝毒性 | AST/ALT上升至1~3倍正常上限值以上且T-bil未超過2倍正常上限值 |
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| AST/ALT上升至3~5倍正常上限值以上且T-bil未超過2倍正常上限值 |
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| AST/ALT上升至5~20倍正常上限值以上且T-bil未超過2倍正常上限值 |
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| AST/ALT上升至3~20倍正常上限值以上且T-bil超過2倍正常上限值 |
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| AST/ALT上升至20倍正常上限值以上 |
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| 其他不良反應 | 第三級 |
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| 第四級 |
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對藥物交互作用之劑量調整：詳見下方<藥物交互作用>
警告/注意事項與不良反應6
常見副作用的發生比率與型態：
| 副作用 | 臨床表現/徵象 | 臨床表現發生比率、型態與建議監測 |
| 肝毒性 | AST、ALT上升、肝衰竭、肝壞死和自體免疫性肝炎 |
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對胎兒的影響：
基於動物試驗結果，本藥可能造成孕期胎兒死亡或致畸胎之可能。
對於具生育可能之女性，服藥期間與停藥後三個月內需做好避孕措施；對於具生育可能女性之男性伴侶，服藥期間與停藥後三個月內需做好避孕措施。對哺乳的影響：
目前尚無本藥乳汁分布之數據。建議服藥期間與停藥後兩個月內須避免哺乳。對生育能力的影響：
根據動物試驗之結果，本藥可能造成男性及女性不孕症之可能。
藥物交互作用6
本藥主要經CYP1A2代謝；少部分以CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6與CYP3A代謝。大多原型藥或代謝物經糞便排除。
本藥可能會誘導CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A與UGT1A4之活性。
本藥為BCRP抑制劑。
與以下藥品並用時需考量替代藥品或進行副作用監測：
| 具交互作用藥藥品 | AUC影響幅度 | 建議調整與臨床監測 |
|---|---|---|
| 強效或中效CYP1A2抑制劑 (ciprofloxacin) | Vorasidenib AUC上升為2.5倍 | 建議避免並用。若不得已必須並用，則持續監測vorasidenib副作用，並按照嚴重程度進行劑量調整。 |
| CYP1A2誘導劑 | Vorasidenib AUC減少40% | 建議避免並用，並禁止抽菸。 |
| CYP3A4受質 | 可能降低CYP3A4受質濃度 (幅度未知) | 建議避免並用。 |
| 避孕藥 | 建議採取非賀爾蒙類的避孕方式。 |
臨床監測項目6
全血球計數：檢查基礎值並常規追蹤。
肝指數(ALT/AST/T-bil/GGT/ALP)：建議開始治療的前兩個月每兩週至少監測一次；前兩年每月至少監測一次。
治療前評估妊娠狀態 (在具有生殖潛力的患者中)。
機轉7, 8
IDH的生理功能與IDH突變造成之癌化
IDH (Isocitrate dehydrogenase) 為細胞內關鍵的代謝酵素，在生理狀況下負責isocitrate與α-ketoglutarate (α-KG) 間的轉化。其轉化需要藉助輔酶NADP+與NADPH的協助。α-KG 隨後可參與TCA cycle 的有氧代謝，維持細胞能量供應。IDH有兩種子型，兩者功能類似但位置不同，其一為IDH1位於細胞質中，另一種為IDH2則在粒線體內。
IDH相關突變如mtIDH1或mtIDH2，能使α-KG轉化成致癌性代謝物: 2-hydroxyglutarate (2-HG)，它會抑制蛋白質與 DNA 的去甲基化酶如 TET與KDM酵素，導致 DNA 高度甲基化及表觀遺傳異常。此外，它還抑制羥化酶與 ALKBH，分別影響膠原蛋白成熟、穩定 HIF-1α，並阻礙 DNA 修復，大幅增加突變風險。7
與IDH1或IDH2突變相關的癌症包括Glioma、chondrosarcoma、cholangiocarcinoma、與AML。
Pan IDH抑制劑作用機制：8
Vorasidenib 為突變型 IDH1與IDH2 的異位可逆抑制劑，與兩種IDH 酵素的異位區域結合，改變其構型，進而阻斷酵素活性。在藥物動力學方面，其腦腫瘤與血漿濃度比值達 1.6，顯示具備優異的腦部穿透率；此特性顯著優於以往腦部穿透率較低的 IDH 抑制劑（如 enasidenib 與 ivosidenib）。
藥師小叮嚀
本藥每日固定服用一次，不拘空腹或飯後。請整粒吞服，勿剝半、磨粉、或咀嚼。
忘記服藥處理。若忘記服藥於6小時內想起來，可補服用該日劑量；若超過6小時則跳過當日劑量。隔日劑量請按時服用，切勿服用兩倍劑量。
嘔吐處理。若服藥後不慎嘔吐，則跳過當日劑量。隔日劑量請按時服用，切勿服用兩倍劑量。
肝毒性。本藥可能會造成肝臟毒性，請配合醫師的抽血監測，並在以下症狀發生時通知您的醫師與個案管理師：
皮膚或眼白發黃（黃疸）、茶色尿
感覺非常疲倦或虛弱
食慾不振、右上腹疼痛副作用等級3或4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
抽菸可能影響本藥藥效，若您有抽菸，請告知您的醫師，並進行戒菸療法。
生育影響。若有計畫生育之考量，請告知您的醫師，女性患者服藥期間與停藥後三個月內需做好避孕措施；男性患者（若伴侶具有懷孕可能），服藥期間與停藥後三個月內需做好避孕措施。
哺乳影響。此藥對於母親乳汁的分布與對嬰兒的影響未知。服藥期間與停藥後兩個月內都須避免哺乳。
臨床監測項目：肝指數、腸胃道不適。
References
Parsons DW, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008;321(5897):1807-1812.
Mardis ER, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361(11):1058-1066.
Stein EM, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017;130(6):722-731.
DiNardo CD, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med. 2018;378(25):2386-2398.
Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601.
U.S. Food and Drug Administration. Voranigo (vorasidenib) Prescribing Information. Servier Pharmaceuticals LLC; revised April 2025. Accessed December 10, 2025. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/218784s002lbl.pdf.
Dang L, Yen K, Attar EC. IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics. Ann Oncol. 2016;27(4):599-608.
Konteatis Z, Artin E, Nicolay B, et al. Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma. ACS Med Chem Lett. 2020;11(2):101-107. Published 2020 Jan 22.