Enasidenib (Idhifa®) Enasidenib 膜衣錠專業版
發布日期：2025-12-11
目錄
IDH Inhibitors 的發展歷史與里程碑1, 2, 3, 4, 5
IDH突變與癌細胞表現之關聯建立。2008年全基因組定序首次在膠質母細胞瘤 (Glioblastoma) 中發現 IDH1 突變1。隨後的數據顯示約七成的膠質母細胞瘤表現IDH1或IDH2突變。
IDH1/IDH2突變的致癌機轉被發現。2009 年，IDH1與IDH2癌化突變的致病機轉被發現，與其能將α-KG轉化成致癌性代謝物: 2-hydroxyglutarate (2-HG)有關2。
首個IDH2突變型抑制劑獲得FDA核准適應症。AG221-C-001 1/2期試驗顯示，於復發或難治型AML且具有IDH2突變之患者使用enasidenib單一療法，能達成約19%的完全緩解率 (CR)3。這項結果使得enasidenib在2017年成為首個FDA核准之IDH抑制劑。
首個IDH1突變型抑制劑獲得FDA核准適應症。AG120-C-001 1/2期試驗顯示，於復發或難治型AML且具有IDH1突變之患者，ivosidenib單一療法能達成約24.7%的完全緩解率4。
神經膠質瘤治療的重大突破。首個雙重IDH抑制劑 (Pan IDH inhibitor)-vorasidenib，於其第三期INDIGO試驗證實，在有殘留癌細胞或復發且IDH突變之神經膠質細胞瘤病人，使用vorasidenib能大幅延長2倍以上的PFS中位數5。2024年vorasidenib成功獲得FDA適應症，使腦癌患者能延後接受化學治療或放射治療，在腦癌治療的里程碑中為重大突破。
常見適應症 (FDA於2017年8月核准上市) 6, 7
患有復發或難治性且具 IDH2突變的急性骨髓性白血病 (AML) 成人患者。(2025年11月尚未有TFDA適應症)
| US FDA 適應症 |
試驗設計/適用病人 | 試驗結果 | 用法劑量 |
Adult patients with R/R AML with an IDH2 mutation (AG221-C-001 trial 6, NCT01915498) Ref: Blood. 2017 Aug 10;130(6):722-731. |
Open-label, single-arm, two-cohort phase I/II trial. 176 pt with age ≥18 y/o with mutant-IDH2 AML. (AML cohort) |
(Median f/u: 9.7 months) CR: 19.3%; ORR: 40.3% mTTR: 1.9 months, mDOR: 5.8 months mOS: 9.3 months [Safety outcomes] Grade 3 to 4 TRAEs: 41% Grade 3 to 4 infection: 1% TEAEs leading to discontinuation: 5% |
Enasidenib 100 mg PO QD until disease progression or unacceptable toxicity. |
試驗評論：
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AML: acute myeloid leukemia; EFS: event-free survival; IDH2: isocitrate dehydrogenase-2; mDOR: median duration of response; MDS: myelodysplastic syndrome; mOS: median overall survival; mTTR: median time to response; ORR: overall response rate; R/R: relapsed or refractory; TRAEs: treatment related adverse events. TTF: time to treatment failure.
致吐性及骨髓方面副作用8
致吐性：中度致吐性 (30~90%的病人可能有嘔吐副作用)
血液學方面副作用：分化症候群 (14%；3/4 級：7%)；非感染性白血球增多 (12%；3/4 級：6%)
注意事項及常見副作用 8
常見副作用 (≥ 20%) 包括：噁心、嘔吐、腹瀉、膽紅素升高、食慾下降。
其他各系統副作用如下：
腸胃道方面副作用：噁心 (50%；3/4 級：5%)、腹瀉 (42%；3/4 級：8%)、嘔吐 (34%；3/4 級：2%)
呼吸系統與胸腔方面副作用：肺水腫 (<10%)、急性呼吸窘迫症候群 (<10%)
代謝性副作用：食慾降低 (34%；3/4 級：4%)、腫瘤溶解症候群 (6%；3/4 級：6%)
神經系統副作用：味覺障礙 (12%)
實驗室數值異常：膽紅素上升 (81%；3/4 級：15%)、血鈣下降 (74%；3/4 級：8%)、血鉀下降 (41%；3/4 級：15%)、血磷下降 (27%；3/4 級：8%)
註釋：當癌症藥物進行臨床試驗時，所收載的副作用，包括：藥物本身的副作用、原本疾病表現的症狀，或是當下併用的其他藥物的可能副作用。
藥物副作用的定義是由美國癌症研究院制訂的常見毒性標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)，常使用來描述病人接受化學治療後，所發生器官毒性的嚴重度分級。毒性分級由器官系統的特別分類，分為輕微 (1級)、中級 (2級)、嚴重 (3級)、致命 (4級)或死亡 (5級)。當發生3級以上的副作用時，需醫療介入處理且進行劑量調整或停藥；若發生4級情形，大多需要住院介入醫療處理。
給藥方式8
本藥每日服用一次，不拘空腹或飯後。本藥需整粒吞服，請勿剝半、磨粉或咀嚼錠劑。
若忘記服藥，或服藥後不慎發生嘔吐，於當日想起來時可立刻補服當日劑量。明日準時服用一般劑量。
劑量調整8
腎功能不全調整：
對於輕度至中度腎功能不全病人 (CLcr: 30~89 mL/min)：無須調整劑量。
對於度腎功能不全病人 (CLcr: < 30 mL/min)：此類病人之藥動學數據尚未被研究。
肝功能不全調整：
對於輕度至重度肝功能不全病人 (Child-Pugh A、B、C)：無須調整劑量。
對不良反應的調整與處理：
| 副作用 | 嚴重程度 | 處理方式與劑量調整 |
|---|---|---|
| 分化症候群 | 任何 |
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| 非感染性白血球增多 | WBC ≥ 30 * 109/L |
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| 肝毒性 | T-bil大於三倍以上正常上限值持續兩週且無其他肝指數異常 |
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| 其他副作用或腫瘤溶解症後群 | 三級以上(含) |
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對藥物交互作用之劑量調整：詳見下方<藥物交互作用>
警告/注意事項與不良反應8
常見副作用的發生比率與型態：
| 副作用 | 臨床表現/徵象 | 臨床表現發生比率、型態與建議監測 |
| 分化症候群 | 呼吸困難、胸腔積液、腎功能損害、發燒、淋巴結腫大、骨痛、體重快速上升、水腫。 |
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對胎兒的影響：
基於動物試驗與藥理機轉，本藥可能造成孕期胎兒死亡或致畸胎。
對於具生育可能之女性，服藥期間與停藥後2個月內需做好避孕措施；對於具生育可能女性之男性伴侶，服藥期間與停藥後2個月內需做好避孕措施。對哺乳的影響：
目前尚無本藥乳汁分布之數據。建議服藥期間與停藥後2個月內須避免哺乳。
藥物交互作用8
本藥經各種CYP酵素代謝，包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、與CYP3A4；另外也會經由多種UGT酵素代謝。原型藥與其代謝物大多經由糞便排除。
本藥會抑制CYP2B6、UGT1A1、OAT1、OAT2與P-gp的活性。
本藥可能誘導CYP3A。
其代謝物AGI-16903會抑制多項酵素與通道，包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、BCRP、OAT3、OATP1B1、OAT1與OCT2。
與並用時需進行劑量調整：
| 並用藥品 | 各藥品AUC影響 | 建議之交互作用調整 |
|---|---|---|
| CYP1A2受質 (包括Caffeine) | Caffeine AUC增加655% | 建議避免並用，除非該藥品仿單有特別建議。因咖啡因的代謝會被大幅延長，建議含咖啡因的食物或飲料進行減量與減少攝取頻率，特別是對咖啡因敏感的患者。 |
| CYP2C19受質 | Omeprazole AUC增加86% | 建議避免並用，除非該藥品仿單有特別建議。 |
| CYP3A受質 | Midazolam AUC下降43% | 建議避免並用，除非該藥品仿單有特別建議。避免與抗真菌的azole類藥品並用。 本藥可能會降低避孕藥的效果，建議更換其他避孕方式。 |
| OATP1B1、OATP1B3或BCRP受質 | Rosuvastatin AUC增加244% | 建議避免並用，若非得以，請按照該藥品仿單進行劑量調整，並密集監測副作用。 |
| P-gp受質 | Digoxin AUC增加20% | 按照該藥品仿單建議進行調整。 |
臨床監測項目8
全血球計數：檢查基礎值並於開始治療的三個月中，至少每2週監測一次。
肝指數：檢查基礎值，並常規追蹤。
分化症候群：建議治療期間監測血液動力學、呼吸與水腫症狀。
治療前評估妊娠狀態 (在具有生殖潛力的女性中)。
機轉 9
IDH的生理功能與IDH突變造成之癌化
IDH (Isocitrate dehydrogenase) 為細胞內關鍵的代謝酵素，在生理狀況下負責isocitrate與α-ketoglutarate (α-KG) 間的轉化。其轉化需要藉助輔酶NADP+與NADPH的協助。α-KG 隨後可參與TCA cycle 的有氧代謝，維持細胞能量供應。IDH有兩種子型，兩者功能類似但位置不同，其一為IDH1位於細胞質中，另一種為IDH2則在粒線體內。
IDH相關突變如mtIDH1或mtIDH2，能使α-KG轉化成致癌性代謝物: 2-hydroxyglutarate (2-HG)，它會抑制蛋白質與 DNA 的去甲基化酶如 TET與KDM酵素，導致 DNA 高度甲基化及表觀遺傳異常。此外，它還抑制羥化酶與 ALKBH，分別影響膠原蛋白成熟、穩定 HIF-1α，並阻礙 DNA 修復，大幅增加突變風險。
與IDH1或IDH2突變相關的癌症包括Glioma、chondrosarcoma、cholangiocarcinoma、與AML。
IDH2抑制劑作用機制：
Enasidenib 為突變型 IDH2 的異位可逆抑制劑，與 IDH2 酵素的異位區域結合，改變其構型，進而阻斷酵素活性。它具高度選擇性，能有效抑制各類 IDH2 突變，而對於野生型 IDH2 的抑制作用較小。
藥師小叮嚀
本藥每日固定時間服用一次，不拘空腹或飯後。本藥需整粒吞服，請勿剝半、磨粉或咀嚼錠劑。
若忘記服藥，或服藥後不慎發生嘔吐，於當日想起來時可立刻補服當日劑量。明日準時服用一般劑量。
如有使用其他藥物，請藥師檢查是否有藥物之間交互作用。
本藥可能延後咖啡因的代謝，使得咖啡因效果與副作用增強。建議任何含咖啡因的食物或飲料需減量與減少攝取頻率，特別是對咖啡因敏感的患者。
本藥可能會降低避孕藥的效果，建議更換其他避孕方式。
治療期間若有以下症狀，請通知您的醫師與個案管理師：
若有計畫生育之考量，請告知您的醫師，無論男女患者，在服藥期間及停藥後的至少 2 個月內，都必須做好避孕措施。
此藥對於母親乳汁的分布與對嬰兒的影響未知。服藥期間與停藥後2個月內都須避免哺乳。
副作用等級3或4級即表示該副作用需要回診或入院接受治療。
臨床監測項目：全血球計數、肝指數、血液動力學、呼吸與水腫症狀。
References
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Mardis ER, et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N Engl J Med. 2009;361(11):1058-1066.
Stein EM, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017;130(6):722-731.
DiNardo CD, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med. 2018;378(25):2386-2398.
Mellinghoff IK, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601.
Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017;130(6):722-731.
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