造血幹細胞移植相關 閉塞性細支氣管炎症候群（BOS）
發布日期：2026-09-05 更新日期：2026-09-25
目錄
- 此疾病的特殊性（Special characteristics）
- 病理機轉（Pathology）
- 3. 臨床表現（Clinical presentation）
- 4. 診斷（Diagnosis）
- BOS 常見鑑別診斷
- 5. 危險因子（Risk factors）
- 6. 治療與管理（Management）
- A. 先處理可逆因素與支持照護
- B. 新診斷 BOS：抗發炎 / cGVHD 治療
- C. 類固醇無效/惡化(Steroid-refractory / progressive) BOS
- D. 末期疾病(End-stage disease)
- BOS 床邊與門診追蹤重點
- 7. 參考文獻（AMA format）
臨床重點：BOS ( Bronchiolitis Obliterans Syndrome)是同種異體造血幹細胞移植後 chronic GVHD 最重要的肺部表現之一。早期常無明顯症狀，因此「與移植前基準相比的 FEV₁ 下降趨勢」比單次症狀詢問更重要。
此疾病的特殊性（Special characteristics）
BOS 是 chronic graft-versus-host disease（cGVHD）的典型肺部表現，幾乎只發生於同種異體造血幹細胞移植（allo-HSCT）後；其病理是小氣道的慢性免疫性損傷、纖維化與固定性氣流阻塞。
疾病通常在移植後數月至數年出現，常見於 day +100 之後至 2 年內，但更晚發病仍可能發生。
最棘手的特點是「早期可能沒有症狀」。當病人開始明顯喘、活動耐受下降時，FEV₁ 可能已經顯著降低，因此定期肺功能試驗(pulmonary function test,PFT）是早期偵測核心。
BOS 的氣流阻塞通常是固定性且可能不可逆；治療目標往往不是讓肺功能完全恢復正常，而是盡早停止或減慢 FEV₁ 持續下降。
病理學上的 obliterative/constrictive bronchiolitis 與臨床上 BOS 概念相關，但多數移植病人不需要以外科做肺切片來確診，因其侵入性與併發症風險較高。
感染可以模仿或加重 BOS，因此任何新出現的 FEV₁ 下降都必須同時評估病毒、細菌與黴菌性呼吸道感染。
病理機轉（Pathology）
捐者來源的免疫細胞對接受者肺部細支氣管上皮與周圍組織產生慢性異體免疫攻擊，以攻擊肺核心的慢性移植物抗宿主疾病 (cGVHD) 的核心。
反覆上皮損傷與免疫發炎使 T細胞、B細胞、巨噬細胞與相關 細胞素(cytokines) 持續活化，造成小氣道壁慢性發炎。
修復反應逐漸轉向纖維母細胞活化( fibroblast activation)、細胞外基質沉積(extracellular matrix deposition) 與 膠原纖維化(collagen fibrosis)，細支氣管管腔變窄。
最終形成向心性上皮下纖維化( concentric subepithelial fibrosis) 與小氣道部分或完全閉塞，即 constrictive/obliterative bronchiolitis。
呼氣時受損小氣道提早關閉，空氣無法順利排出，造成氣體滯留( air trapping)、肺過度充氣(hyperinflation)、RV 與 RV/TLC 上升；HRCT 可呈馬賽克灌流( mosaic attenuation)。
疾病進展後可產生支氣管擴張症( bronchiectasis)、嚴重阻塞型換氣障礙、慢性呼吸衰竭，甚至氣胸或縱膈氣腫等併發症。
3. 臨床表現（Clinical presentation）
早期：常無症狀，或只有運動時喘、活動耐受下降。
常見症狀：漸進性運動後呼吸困難、乾咳、喘鳴、胸悶。
進一步惡化：休息時呼吸困難、運動血氧下降、慢性低氧血症、反覆呼吸道感染。
肺部聽診可能正常；也可出現喘鳴( wheezing)、延長呼氣或呼吸音減弱。
常伴隨其他器官 chronic GVHD，例如皮膚硬化、口腔苔癬樣變化、乾眼、肝臟或筋膜／關節病變，但單一肺慢性排斥( cGVHD) 亦可能發生。
晚期可出現嚴重 obstructive lung disease、呼吸衰竭、氣胸、pneumomediastinum 或皮下氣腫。
4. 診斷（Diagnosis）
成人最常採用 2014 NIH chronic GVHD 共識的 BOS 診斷框架。核心不是 CT 單獨診斷，而是「新出現且持續的固定性氣流阻塞 + FEV₁ 下降 + 排除感染 + 小氣道疾病支持證據」。
| NIH BOS 診斷項目 | 成人判定重點 |
|---|---|
| 1. 氣道阻塞(Obstruction) | FEV₁ / VC <0.70，或低於預測值第 5 百分位（lower limit of normal）。VC 使用 FVC 或 SVC 中較大的值。 |
| 2. FEV₁ 下降 | FEV₁ <75% predicted，且在 <2 年內相較既往下降 ≥10%；使用 bronchodilator 後不應改善至 >75% predicted，且校正後仍保有 ≥10% 的下降。 |
| 3. 排除感染 | 依症狀與臨床情境以肺影像、nasopharyngeal viral testing、sputum culture、BAL 等排除呼吸道感染。 |
| 4. 支持小氣道病變 | 至少一項：呼氣相 HRCT 顯示空氣滯留／小氣道變厚／支氣管擴張症；或 PFT 顯示 RV >120% predicted 或 RV/TLC 高於正常上限。 |
影像重點：吸氣與呼氣相的高解析度電腦斷層掃描（HRCT）具有最高的診斷價值。在呼氣相影像中，可以觀察到馬賽克灌注（mosaic attenuation）與空氣滯留（air trapping）的現象；到了疾病後期，則可能會出現支氣管壁變厚（bronchial wall thickening）與支氣管擴張（bronchiectasis）。
監測重點： 移植後連續 PFT 比單次 PFT 更重要。若 FEV₁ 從個人基準持續下降，即使尚未滿足完整 NIH BOS criteria，也應進一步評估感染與早期肺部慢性 cGVHD。
肺切片： 可證實閉塞性細支氣管炎( constrictive bronchiolitis)，但因侵入性與術後氣胸等風險，通常保留給診斷仍高度不確定、且結果會改變治療的病例。
BOS 常見鑑別診斷
| 鑑別疾病 | 提示線索 |
|---|---|
| 呼吸道感染 | 發燒、急性症狀、影像新浸潤、PCR/culture/BAL 陽性；感染也可能與 BOS 同時存在。 |
| 器質化肺炎(Organizing pneumonia) | 常為 restrictive/mixed PFT，CT 有 patchy consolidation / ground-glass opacity。 |
| 特發性肺炎症候群(Idiopathic pneumonia syndrome / drug or radiation injury) | 多為瀰漫性實質病變，不是單純小氣道固定性阻塞。 |
| 肺栓塞 | 急性或亞急性呼吸困難、V/Q 或 電腦斷層 血管異常。 |
| 胸壁硬化型慢性移植物抗宿主疾病 / 神經肌肉無力 | 可造成侷限性模式，使 FVC/VC 下降，需避免誤判。 |
5. 危險因子（Risk factors）
| 類別 | 代表性危險因子 |
|---|---|
| 最重要 | 慢性 GVHD（尤其其他器官已有 cGVHD）；既往 grade II-IV acute GVHD。 |
| 肺功能／肺部病史 | 移植前或移植後早期 FEV₁、FEV₁/FVC 已較低；既往肺疾病或間質性肺炎。 |
| 呼吸道感染 | HSCT 後早期 呼吸道感染 /呼吸道疾病，可能增加之後 BOS 風險。 |
| 移植與捐贈者 | 部分研究顯示 周邊血移植、非親屬捐贈者、女性捐贈者（特定族群）與風險相關。 |
| 移植調理用藥(Conditioning) | 清髓性調理法 與部分含busulfan 的調理在研究中與 BOS 增加相關。 |
| 其他 | 風險因子跨研究並非完全一致；應以 cGVHD、早期肺功能下降與呼吸道感染史作為最實用的臨床警訊。 |
6. 治療與管理（Management）
核心目標： 越早辨識越可能保存尚未喪失的肺功能。治療的主要 endpoint 是穩定 FEV₁、減慢下降速度、改善症狀與減少類固醇毒性，而非期待已纖維化的小氣道完全恢復。
A. 先處理可逆因素與支持照護
積極搜尋並治療 呼吸感；依免疫抑制程度執行病毒、肺囊蟲(Pneumocystis) 與黴菌感染預防。
戒菸及避免吸入性刺激；處理鼻竇炎、鼻涕倒流與胃食道逆流。
依需要使用 短/長效支氣管擴張劑；低氧血症給予氧療。
肺復健、規律漸進式運動、營養與疫苗策略是長期照護的重要部分。
定期 PFT，初期治療後可較密集追蹤 FEV₁，再依穩定程度延長間隔。
B. 新診斷 BOS：抗發炎 / cGVHD 治療
系統性 corticosteroid 傳統上是 cGVHD 的第一線基礎治療之一，但長期高劑量 steroid 在 BOS 的效益有限且感染毒性高，因此應避免不必要的長期高劑量暴露。
FAM regimen（inhaled fluticasone + azithromycin + montelukast）合併短期 全身性類固醇，在一項新發生 BOS 的多中心 phase II study 中顯示多數病人於 3 個月肺功能可穩定，並有減少類固醇用量( steroid-sparing) 效果；證據層級仍低於大型 randomized trial。
吸入型類固醇 /長效支氣管擴張劑可用於局部抗發炎與症狀控制，並減少全身性類固醇暴露。
C. 類固醇無效/惡化(Steroid-refractory / progressive) BOS
Ruxolitinib：屬 steroid-refractory cGVHD 的重要系統性治療；近年前瞻性 phase II BOS研究顯示部分新診斷或既存 BOS 可獲得 FEV₁ 改善或穩定，但反應並非所有病人都有。
Belumosudil、axatilimab 等已用於多線治療後的 chronic GVHD；BOS 患者可依整體 cGVHD、既往治療、感染風險與可近性個別評估，但肺部專屬證據仍較有限。
Extracorporeal photopheresis（ECP）在 治療無效 cGVHD/BOS 可考慮，部分系列顯示可減緩肺功能下降。
D. 末期疾病(End-stage disease)
嚴重固定性阻塞合併慢性呼吸衰竭時應及早轉介胸腔/移植團隊討論晚期肺臟支持療法。
對原血液疾病控制良好、無重大禁忌且其他 cGVHD 可控制的高度選擇患者，肺臟移植可作為末期 BOS 的救援選項。
BOS 床邊與門診追蹤重點
| 追蹤項目 | 警訊 | 臨床行動 |
|---|---|---|
| FEV₁ / FEV₁% predicted | 連續下降，尤其相較個人 baseline ≥10% | 排除感染、重做完整 PFT、考慮 HRCT 呼氣相與 early BOS/cGVHD |
| FEV₁/VC 或 FEV₁/FVC | 下降至 LLN 以下或 <0.70 | 確認 fixed airflow obstruction |
| RV、RV/TLC | 逐步升高 | 支持 air trapping / small-airway disease |
| 症狀與 SpO₂ | 活動喘、乾咳、低氧 | 影像、感染評估、肺復健與氧療 |
| 感染監測 | 發燒、新 infiltrate、PCR/culture 陽性 | 先處理感染並重新評估肺功能 |
| 其他 cGVHD | 皮膚、口腔、眼、肝、筋膜等惡化 | 調整全身 cGVHD 治療策略 |
7. 參考文獻（AMA format）
1. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401.e1. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001
2. Williams KM. How I treat bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2017;129(4):448-455. doi:10.1182/blood-2016-08-693507
3. Williams KM, Cheng GS, Pusic I, et al. Fluticasone, azithromycin, and montelukast treatment for new-onset bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(4):710-716. doi:10.1016/j.bbmt.2015.10.009
4. Wolff D, Radojcic V, Lafyatis R, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. The 2020 Highly Morbid Forms report. Transplant Cell Ther. 2021;27(10):817-835.
5. American Thoracic Society. Addressing knowledge gaps in the early detection of bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic cell transplantation: an official American Thoracic Society research statement. Am J Respir Crit Care Med. Published 2025.
6. Cheng GS, et al. Taiwan consensus on pulmonary chronic graft-versus-host disease: a joint statement from the Taiwan Society of Blood and Marrow Transplantation and Taiwan Society of Pulmonary and Critical Care Medicine. Br J Haematol. Published 2025. PMID:40926299.
7. Williams KM, et al. A phase 2 multicenter trial of ruxolitinib to treat bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic HCT. Blood Adv. Published 2024. PMID:39365992.
8. Bergeron A, Chevret S, Granata A, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: phenotypes and prognosis. [Background evidence on BOS risk/prognosis; consult center guideline for current treatment selection].
專業使用註記： 本文件供移植團隊教育與臨床討論使用。兒童 BOS 診斷已有 ATS 另行提出較重視個人基準 FEV₁ 下降的 pediatric criteria；兒童病人不應直接套用成人 NIH cutoffs。實際治療需依 infection status、cGVHD 其他器官表現、肺功能下降速度、既往免疫抑制及各中心 protocol 個別化。(作者 : 方麗華藥師)