造血幹細胞移植相關血栓性微血管病變 （TA-TMA）
發布日期：2026-09-06
目錄
• TA-TMA 是 HSCT 後重要的全身性「內皮細胞損傷症候群（endothelial injury syndrome）」，以微血管內皮傷害、補體活化、血小板消耗與微血栓形成為核心。
• 最常見於同種異體 HSCT 後，尤其移植後前 100 天，但也可能較晚出現；GVHD、感染或其他持續性內皮傷害可使風險延續。
• 它不是典型 TTP：TA-TMA 通常沒有嚴重 ADAMTS13 缺乏，因此 plasma exchange 並非標準核心治療。
• 腎臟最常被影響，但疾病可傷及腦、肺、心血管、胃腸道與漿膜，進展時可造成多器官功能衰竭。
• 高血壓與蛋白尿常是重要的早期臨床線索，可能早於明顯 creatinine 上升。
• 目前強調『早期篩檢 → 及早診斷 → 風險分層 → 處理誘因及高風險疾病的標靶治療』。
2. 病理機轉（Pathology）
3. 臨床表現（Clinical presentation）
血液學：貧血／輸血需求增加、血小板低下或輸注需求增加、LDH 上升、schistocytes、haptoglobin 下降。
腎臟：新發或難控制高血壓、蛋白尿、血尿、AKI；蛋白尿可能是重要早期警訊。
神經：頭痛、意識改變、癲癇、PRES 等。
肺／心血管：低氧、肺高壓、胸水／心包積液；嚴重病例可能有瀰漫性肺泡出血。
胃腸道：腹痛、腹瀉、出血或腸缺血；須與 GI GVHD、感染等鑑別。
重症：持續性高血壓、腎衰竭及多器官功能障礙，與高非復發性死亡相關。
4. 診斷（Diagnosis）
2023 EBMT/ASTCT/APBMT/CIBMTR International Harmonization Panel 建議採 modified Jodele criteria。可由腎臟或 GI 組織切片證實，但臨床診斷不要求一定做切片。
| 診斷條件 | 定義 |
|---|---|
| 臨床診斷門檻 | 下列 7 項中 ≥4 項，在 14 天內至少 2 個時間點出現。 |
| 1. Anemia | 嗜中性球 engraftment 後仍無法達輸血獨立；或 Hb 較個人 baseline ↓≥1 g/dL；或新出現 RBC輸血依賴。 |
| 2. Thrombocytopenia | 未達 platelet engraftment、輸注需求異常增加／輸注 refractory，或完全 engraftment 後 platelet 較 baseline ↓≥50%。 |
| 3. LDH | 高於該實驗室／年齡 ULN。 |
| 4. Schistocytes | 周邊血抹片可見裂紅血球；不是每一病例都一定明顯。 |
| 5. Hypertension | 成人 SBP ≥140 mmHg 或 DBP ≥90 mmHg；兒童 >99th percentile for age。 |
| 6. sC5b-9 | ≥實驗室 ULN。 |
| 7. Proteinuria | 隨機尿 protein/creatinine ratio（rUPCR）≥1 mg/mg。 |
鑑別診斷：TTP（測 ADAMTS13）、DIC／嚴重凝血功能障礙、自體免疫溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, DAT）、藥物性溶血、感染、疾病復發、graft failure、SOS/VOD，以及其他造成 AKI／cytopenia 的原因。
TA-TMA 高風險特徵（High-risk features）
診斷後應立即風險分層。下列任一項即可視為 high-risk：sC5b-9 > ULN、LDH ≥2×ULN、rUPCR ≥1 mg/mg、TA-TMA 相關器官功能障礙（stage 1 AKI 除外）、grade II–IV acute GVHD、或 合併全身性細菌／病毒感染。
5. 危險因子（Risk factors）
| 類別 | 代表性危險因子 |
|---|---|
| 移植調理 conditioning | 同種異體 幹細胞移植、較高強度移植調理 conditioning、TBI、既往內皮傷害。 |
| GVHD | 急性或慢性 GVHD；尤其重度／steroid-refractory GVHD。 |
| 感染 | 病毒或細菌性全身感染；移植後反覆感染造成持續 endothelial stress。 |
| 免疫抑制藥 | calcineurin inhibitors（tacrolimus/cyclosporine）、sirolimus；尤其合併或高暴露時需警覺。 |
| 其他 | HLA mismatch、部分 donor/transplant characteristics、既有腎／血管風險與持續發炎狀態等。 |
6. 治療與管理（Management）
（A）處理誘因與支持治療：積極治療感染與 GVHD；控制高血壓與液體狀態；避免進一步腎毒性／內皮毒性傷害；依需要提供 RBC/platelet transfusion、腎臟替代治療及器官支持。
（B）CNI／sirolimus：若懷疑藥物促成 TA-TMA，應重新評估暴露與整體 GVHD 風險並個別化調整。單純停掉所有免疫抑制劑並不一定能逆轉 TA-TMA，且可能惡化 GVHD，因此不宜機械式處理。
（C）Yartemlea (narsoplimab-wuug)：MASP-2 inhibitor，阻斷 lectin 補體路徑。美國 FDA 於 2025年底核准成人及 ≥2 歲兒童 HSCT-associated TA-TMA，成為第一個 FDA 核准的 TA-TMA 專一治療。核准依據研究中 TA-TMA response 約 61%；實際劑量與療程應依核准仿單。
（D）Eculizumab：C5 inhibitor，已有相當多 TA-TMA（尤其 high-risk pediatric cohorts）臨床經驗與前瞻性資料，可改善血液學指標及部分器官結局；在許多地區屬仿單標示外使用( off-label)。使用終端補體阻斷劑（Terminal Complement Blockade，如 Eculizumab 或 Ravulizumab）時，病人發生侵襲性腦膜炎雙球菌（Meningococcal）及其他具莢膜細菌（Encapsulated Bacteria）感染的風險會飆升超過 1,000 倍。因為這類藥物阻斷了 C5 補體，使身體無法形成膜攻擊複合物（MAC）來消滅這類細菌，需特別注意 腦膜炎雙球菌／莢膜細菌感染的疫苗與抗菌預防策略。
（E）其他 complement-directed therapies：ravulizumab、pegcetacoplan、iptacopan 等仍處於不同階段的研究／臨床開發；應依當地核准狀態與臨床試驗考慮。
（F）血漿置換術(Plasma exchange)：TA-TMA 與 acquired TTP 不同，通常沒有嚴重 ADAMTS13 deficiency，因此 血漿置換術效果有限，並非標準第一線治療 TA-TMA-directed therapy；若 TTP 尚未排除則屬不同情境。
（G）治療反應監測：至少追蹤 CBC、platelet transfusion requirement、LDH、schistocytes、血壓、rUPCR、creatinine/eGFR、sC5b-9（若可得）及受損器官。血液學／生化反應可能早於器官恢復，應分開評估。
移植病房建議的早期篩檢
International Harmonization Panel 建議所有 allogeneic HCT recipient，以及因 neuroblastoma 接受 autologous HCT 的兒童，至少至 day +100 每週篩檢 TA-TMA；day +100 後若出現 GVHD、感染或其他高風險狀況，應持續提高監測強度。
7. 參考文獻（AMA format）
1. Schoettler ML, Carreras E, Cho B, et al. Harmonizing definitions for diagnostic criteria and prognostic assessment of transplantation-associated thrombotic microangiopathy: a report on behalf of the EBMT, ASTCT, APBMT, and CIBMTR. Transplant Cell Ther. 2023;29(3):151-163. doi:10.1016/j.jtct.2022.11.015
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7. US Food and Drug Administration. FDA approves first drug to treat serious complication of stem cell transplant: Yartemlea (narsoplimab-wuug) for HSCT-associated TA-TMA. Published December 2025.
作者 ：方麗華藥師