肺癌是台灣發生人數最多、死亡人數也最多的癌症。最新公布的2023年癌症登記資料顯示，台灣一年新增19,986名肺癌病人，占所有新發癌症約14.5%；同年肺癌造成超過一萬人死亡。其中，小細胞肺癌雖然只占肺癌約7%至8%，推估台灣每年約有1,400至1,600名新病人，卻是生長速度最快、最容易提早轉移的肺癌類型之一。多數病人確診時癌細胞已超出單側胸腔能涵蓋的範圍，屬於「廣泛期小細胞肺癌」。

小細胞肺癌與常見的肺腺癌不同。它與吸菸的關聯性很強，癌細胞分裂速度快，也容易很早就轉移到肝臟、骨骼、腦部或其他器官。

這種癌症通常對最初的化學治療相當敏感，腫瘤可能快速縮小；問題是療效往往不持久。多數廣泛期病人仍可能在數個月內復發。癌症一旦復發，後續治療效果通常較差，而且部分病人的體力會迅速下降，甚至來不及接受第二線治療。因此，小細胞肺癌治療的一項重要目標，是把握第一次治療有效、病情尚受控制的時機，在癌細胞重新活躍前進一步壓制疾病。

   一項最新第三期臨床試驗顯示，在第一線治療有效後，加入新型雙特異性T細胞銜接抗體tarlatamab，再與免疫治療durvalumab共同作為維持治療，可以顯著延長病人存活。這可能是小細胞肺癌多年來最重要的治療進展之一。

Tarlatamab如何幫助免疫細胞找到癌細胞？

Tarlatamab是一種「雙特異性T細胞銜接抗體」，可以把它想成一座連接免疫細胞與癌細胞的橋梁。它的一端會辨認小細胞肺癌表面常見的DLL3蛋白，另一端則抓住T細胞表面的CD3，將T細胞直接帶到癌細胞旁，促使T細胞攻擊腫瘤。這種作用方式與傳統化療直接毒殺快速分裂細胞不同。

Durvalumab則是PD-L1免疫檢查點抑制劑，主要作用是解除癌細胞對免疫系統的「煞車」。兩者合併，希望同時做到「把T細胞帶到腫瘤旁」及「讓T細胞維持攻擊能力」。

最新研究發現了什麼？

研究發表於《新英格蘭醫學期刊》。這是一項國際、多中心、隨機分派的第三期研究，DeLLphi-305試驗納入563名廣泛期小細胞肺癌病人。所有病人都先完成3至4個療程的含鉑藥物、etoposide與durvalumab第一線治療，而且腫瘤已縮小或維持穩定，沒有繼續惡化。

病人之後被分成兩組：

• 282人接受tarlatamab加durvalumab維持治療。
• 281人繼續單獨接受durvalumab維持治療。

研究追蹤約16個月後發現，合併治療組的中位總生存期為21.1個月，durvalumab單藥組為12.7個月；換句話說，兩組中位數相差8.4個月，合併治療使研究期間的死亡相對風險降低58%。合併治療也把中位無疾病惡化時間從1.9個月延長至7.4個月，疾病惡化或死亡的相對風險降低66%。治療一年後，合併治療組約79%的病人仍存活，對照組則約為53%。

最大風險是細胞激素釋放症候群

  Tarlatamab會快速活化T細胞，因此可能引起「細胞激素釋放症候群」。病人可能出現發燒、畏寒、心跳加快、血壓下降、喘或血氧降低。

DeLLphi-305中，合併治療組約49.6%的病人發生這項副作用；絕大多數為第一或第二級，第三級以上約0.4%，多數在支持性治療後改善。但因反應可能在早期劑量發生，開始治療時需要階梯式給藥、密集測量生命徵象，部分病人可能需要留院觀察。

另一項需要注意的是免疫效應細胞相關神經毒性症候群，可能表現為意識混亂、語言困難、嗜睡、顫抖或少數情況下的抽搐。試驗中的發生率約1.1%，雖不常見，卻必須及早辨認。

整體而言，第三級以上不良事件在合併治療組為46.8%，durvalumab單藥組為40.6%。因此，這項療法必須在熟悉T細胞銜接治療、能迅速處理免疫副作用的醫療團隊監測下進行。

哪些病人適合這項治療

這項結果不是適用於所有肺癌病人，也不是所有小細胞肺癌病人都能直接套用。最接近研究族群的病人包括：

1. 病理檢查確定是小細胞肺癌，而不是肺腺癌或其他非小細胞肺癌。

2. 已經是廣泛期，也就是癌症範圍無法以單一胸部放射治療範圍涵蓋，或已有遠端轉移。

3. 第一線接受含鉑化療、etoposide及durvalumab。

4. 完成3至4個第一線療程後，腫瘤縮小或保持穩定，尚未出現疾病惡化。

5. 日常活動能力仍良好，研究中的病人體能狀態為ECOG 0至1：可以正常活動，或雖無法進行劇烈活動，但仍能走動並從事輕度工作。

6. 先前治療的主要副作用已恢復，且肝、腎、骨髓等器官功能足以繼續治療。

  研究約有兩成病人具有腦轉移，包含經治療或無症狀的腦轉移病人；初步次族群分析仍觀察到治療效益。因此，腦轉移並不一定代表完全不能接受這項治療，但有症狀、需要較高劑量類固醇或病情不穩定者，必須由醫療團隊個別判斷。

研究真正帶來的希望

  小細胞肺癌過去最大的困境，是第一次治療雖然有效，卻經常很快復發。DeLLphi-305的重要性，在於它沒有等到癌症復發後才處理，而是在腫瘤仍受控制時，提早利用T細胞銜接治療追擊可能殘存的癌細胞。對完成第一線化學免疫治療、病情尚未惡化且體力良好的廣泛期病人而言，tarlatamab加durvalumab可能提供一個明顯延長存活的新選擇。但它不是適用於所有肺癌病人，也伴隨需要專業監測的免疫副作用。

(台灣健保還未核准此項適應症)