默沙東（Merck）與莫德納（Moderna）宣布，個人化 mRNA 新抗原療法 intismeran autogene（簡稱 intismeran；亦稱 V940 或 mRNA-4157）與默沙東的抗 PD-1 免疫治療 KEYTRUDA®（pembrolizumab）併用，在完全切除的高風險黑色素瘤患者中取得第三期臨床試驗的正面結果。

這項 INTerpath-001 試驗達到主要終點「無復發存活期」（recurrence-free survival, RFS），也達到關鍵次要終點「無遠端轉移存活期」（distant metastasis-free survival, DMFS）。這代表個人化 mRNA 新抗原療法首次在第三期試驗中取得正面結果，也顯示在黑色素瘤手術後的輔助治療中，加入個人化 mRNA 療法具有進一步改善治療成果的潛力。

不過，Merck／Moderna 目前公布的資訊仍相當克制：完整的療效數據、安全性資料與整體存活期結果尚未完全公開。而華爾街在「尚未看到完整數據」的情況下，就大幅重新定價這項mRNA 個體化新抗原療法（INT）技術。Moderna 從「COVID 公司」突然被重新評價成「癌症治療平台公司」。8 月 19 日公布結果後，MRNA 單日股價一度瘋狂上漲超過 170%，市值一天增加約 450 億美元，是極罕見的生物科技的單日重估。

市場真正關注的，不只是「黑色素瘤這個適應症能賣多少錢」，而是一個更大的問題：mRNA 技術能不能從感染症疫苗跨入癌症治療？第三期試驗的正面結果，讓這個可能性向前跨了一大步。至於這套技術能否成功延伸到肺癌、乳癌或其他癌症，仍需要各癌別的臨床試驗逐一證明。

如何製造一支只屬於一個人的癌症疫苗？

想像一位黑色素瘤患者。醫師先把目前看得到的腫瘤完整切除。但即使影像上已經看不到癌症，身體裡仍可能藏著極少量、目前檢查不出的癌細胞。個人化 mRNA 癌症治療的目的，就是教會免疫系統辨認這些可能殘存的癌細胞。

1. 留下癌症的「身分資料」

手術切下來的腫瘤不只是拿來做病理診斷，也可以成為製作個人化療法的重要材料。研究團隊取得腫瘤組織，同時取得病人的正常細胞 DNA，例如由血液取得。於是實驗室手上有兩套資料：一套來自正常細胞，另一套來自癌細胞。

2. 把正常細胞與癌細胞的基因資料讀出來

癌細胞原本也是由人體自己的細胞演變而來，因此癌細胞與正常細胞的大部分 DNA 其實相同。不同之處在於，癌細胞在形成與生長的過程中累積了許多突變。黑色素瘤尤其常與紫外線造成的 DNA 損傷有關，因此可能帶有大量突變。

研究人員利用次世代定序（next-generation sequencing, NGS）分析腫瘤 DNA、腫瘤 RNA 與正常細胞 DNA，再讓電腦進行比對：哪些突變只存在於癌細胞，而正常細胞沒有。

可以把它想成找錯字。假設正常的序列是 A–B–C–D–E，癌細胞因突變變成 A–B–X–D–E。這個新的「X」可能讓癌細胞產生人體正常細胞沒有的新蛋白片段。這種因癌症突變而產生、可能被免疫系統辨認的新抗原，就叫做「腫瘤新生抗原」（neoantigen）。

它之所以重要，是因為這些特徵主要來自癌細胞的突變，因此有機會成為免疫系統辨認癌細胞的線索。

3. 從眾多突變中，挑出最值得「通緝」的新抗原

癌細胞可能帶有數百個甚至更多突變，但不是每個突變都適合做成疫苗。有些突變雖然存在於 DNA 中，卻沒有真正表現成蛋白質；有些產生了蛋白質，卻不容易被免疫系統呈現與辨認；還有一些形成胜肽（peptide）後，未必能和這位病人的細胞辨識系統的細胞表面分子 HLA 做良好結合。

因此，接下來需要生物資訊學（bioinformatics）與計算演算法（computational algorithms）幫忙。電腦會綜合分析基因與蛋白質資料，評估每一個候選突變：它是否真的在腫瘤中表現？形成的胜肽能否被細胞加工？能不能和病人的 HLA 結合？是否可能透過 MHC-I 或 MHC-II 被呈現？T 細胞有沒有機會認得它？

經過層層篩選後，留下最值得讓免疫系統學習的一群腫瘤新生抗原。Intismeran autogene 最多可編碼 34 種新抗原。換句話說，它不是只交給免疫系統一張癌細胞的照片，而是一次提供多達 34 個「辨認特徵」。

4. 把癌症特徵寫成一份 mRNA「說明書」

科學家並不是把這些新抗原蛋白一個一個大量製造出來，而是把製造這些抗原所需要的資訊寫進 mRNA。可以把 DNA 想像成收藏在中央圖書館、不能隨便帶走的原始食譜；mRNA 則像從圖書館影印出來的一張暫時性食譜。細胞讀到這張食譜後，就知道要製造什麼蛋白質。

因此，每位病人會依照自己腫瘤的突變特徵，設計出專屬的 mRNA 序列。這正是「個人化」的核心：不是所有病人拿到完全相同的一支藥，而是先分析病人的癌症，再依結果製作治療藥物。

5. 真正開始製藥

完成新抗原選擇與 mRNA 序列設計後，接下來才進入真正的藥品製造。研究團隊製造對應的合成 mRNA（synthetic mRNA），並進行純化與品質控制，確認藥品的身分、完整性、濃度與品質，最後製成可以給人體使用的製劑。

因此，最後裝進藥瓶裡的藥，是根據這位病人自己的癌細胞突變資訊所設計。這就是個人化腫瘤新生抗原療法（individualized neoantigen therapy）最具突破性的地方之一。

6. mRNA 疫苗打進肌肉後，發生什麼事？

Intismeran 以肌肉注射方式給藥。mRNA 進入人體後，可被相關細胞攝取。它不需要進入細胞核，而是在細胞質中發揮作用。

細胞質裡本來就有一座製造蛋白質的「工廠」——核糖體（ribosome）。核糖體讀取 mRNA 上的資訊，依照這份暫時性的說明書製造出與病人黑色素瘤突變相對應的新抗原蛋白。

7. 免疫系統的「情報員」出場

光製造出新抗原還不夠，還必須讓免疫系統看見它。這時，抗原呈現細胞（antigen-presenting cells），尤其是樹突細胞，會處理這些抗原蛋白，把它們切成較小的胜肽片段，再透過 MHC 分子呈現在細胞表面。

可以把 MHC 想成一個「展示台」：它把細胞內的蛋白質片段展示給 T 細胞檢查。MHC-I 主要與 CD8⁺ 細胞毒性 T 細胞的辨認有關；MHC-II 則可協助活化 CD4⁺ 輔助型 T 細胞。兩者共同協調免疫反應，讓針對腫瘤新生抗原的 T 細胞被活化並增殖。

8. T 細胞開始尋找躲起來的癌細胞

被訓練與活化後的細胞毒性 T 細胞會在全身巡邏。如果身體裡仍藏著帶有相同突變特徵的黑色素瘤細胞，即使數量少到影像檢查看不到，T 細胞仍有機會辨認它們。

辨認到目標後，細胞毒性 T 細胞可利用穿孔素（perforin）與顆粒酶（granzymes）等機制攻擊癌細胞。

這正是個人化 mRNA 癌症疫苗想做到的事：它不是像傳統化療一樣直接用藥物毒殺癌細胞，而是把癌細胞的重要「身分特徵」交給免疫系統，教免疫系統自己去尋找並攻擊它。

9. 癌細胞也會想辦法「踩煞車」

癌細胞並不會坐以待斃。當 T 細胞開始攻擊黑色素瘤時，腫瘤可能利用 PD-L1 與 T 細胞表面的 PD-1 結合，抑制 T 細胞的功能。可以把 PD-1 想成 T 細胞上的「煞車踏板」：煞車被踩下去後，T 細胞的攻擊能力就會受到抑制。

10. Pembrolizumab 幫 T 細胞解除煞車

Pembrolizumab 是抗 PD-1 單株抗體，它會阻斷 PD-1 訊號，降低癌細胞透過這條路徑抑制 T 細胞的能力。

因此，這兩種治療扮演的角色不同，卻可以互相配合：Intismeran autogene 像是在告訴 T 細胞「敵人長什麼樣子」；pembrolizumab 則像是幫 T 細胞「解除煞車」。一個負責提高辨認癌細胞的精準度，一個負責維持免疫攻擊能力，這就是兩者合併治療的核心科學邏輯。

從「一病一藥」走向「一人一藥」

這種個人化醫療的概念，正在把癌症治療從「同一種疾病使用同一套藥物」，推向更精細的「依每位病人的腫瘤突變製作治療」。

如果這類療法未來廣泛應用，除了需要快速而精準的基因定序、生物資訊分析與新抗原設計能力，就如同半導體的晶片設計。而需要能夠穩定、快速、符合藥品品質規範地生產大量「小批次、個人化」mRNA 藥物的製造體系，就如同半導體的代工。

這也是「台灣需要生物台積電」的想法：未來生醫產業競爭的不只是誰能設計一個新藥，也包括誰能建立高效率、高品質、可規模化的個人化生物製造平台。作者: 方麗華 藥師