6.復發/難治性 (R/R) 疾病的策略

復發/難治性 (R/R) 疾病的策略

儘管一線治療的治癒率很高，但對初始治療無效或緩解後復發的BL病人的預後極差。僅使用傳統的挽救性化療，長期生存率極低，通常低於10% 。最好的結果見於那一小部分對挽救治療有反應並能繼續進行鞏固治療（如高劑量化療和造血幹細胞移植（HSCT））的病人，其生存率可能達到30-40%。

6.1 挽救性化學免疫療法方案

R/R BL 的治療主要目標在於迅速誘導病人反應並減輕疾病負擔，通常作為後續鞏固治療（如同種造血幹細胞移植或 CAR T 細胞療法）的過渡措施。多種挽救性化學免疫療法方案可供選擇，其中以 R-ICE（Rituximab、cyclophosphamide、cisplatin、Etoposide依託泊苷）最為常見。在此難治性病人群體中，R-ICE 等方案約可達成 60-70% 的總體反應率。然而，若缺乏進一步鞏固治療，這些反應往往無法長期維持。

6.2 新興的細胞療法：CAR T細胞免疫療法

• 機制： 嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法是一種革命性的免疫療法。它採集病人自身的T淋巴細胞，在實驗室中對其進行基因工程改造，使其表達一種能特異性識別癌細胞表面靶抗原（如B細胞上的CD19或CD22）的合成受體，然後將這些「活體細胞藥物」重新輸回病人體內 。

• 臨床試驗數據：目前，針對復發/難治型伯基特淋巴瘤（R/R BL）的臨床數據仍在持續累積。初步結果顯示雙靶點CD19/CD22 CAR T細胞產品在28名成人R/R BL病人中的整體反應率（ORR）達67.9%，完全反應（CR）率為57.1%。估算一年總生存率為55.6%。相較於歷史上的單一化療方案，此類結果具有明顯優勢。此外，研究亦指出CAR T細胞療法結合自體幹細胞移植可進一步提升無進展生存期。目前進行中的ZUMA-23臨床試驗（NCT05537766）正評估CD19導向的CAR T細胞治療brexucabtagene autoleucel在R/R BL病人中的療效，有望提供更具體的臨床數據。

6.3 研究中的標靶療法

原理： 本策略旨在辨析並利用伯基特淋巴瘤（BL）細胞除增殖能力外的特定生物學弱點。

• BCL2抑制劑（Venetoclax ）：雖然經典BL以BCL2陰性為特徵，但仍有臨床前理由探索BCL2抑制的潛力。現有針對BL的臨床資料非常有限。ViPOR-P試驗（NCT04739813）是一項創新研究，評估多種標靶藥物組合（包括Venetoclax、Ibrutinib、Obinutuzumab、Lenalidomide及Brentuximab vedotin）於各類R/R B細胞淋巴瘤（含BL）之療效。來自其他侵襲性淋巴瘤（如套細胞淋巴瘤）的數據顯示，Venetoclax可誘發約40%總反應率（ORR），惟高度預治病人的反應持續時間短（中位PFS為3.7個月）。

• BTK抑制劑（Ibrutinib）： BL細胞依賴持續的B細胞受體（BCR）訊號維持存活，為布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑Ibrutinib的使用提供了理論基礎。然而，臨床結果未達預期。SPARKLE試驗將R/R B-NHL（其中45%為BL）患童及青少年分為接受R-ICE聯合或不聯合Ibrutinib治療，結果顯示BTK抑制劑組與對照組生存獲益差異不明顯（Ibrutinib組中位OS為14.1個月，對照組為11.1個月）。此外，Ibrutinib於其他淋巴瘤領域的真實世界數據亦顯示其療效較臨床試驗遜色。

靶向藥物在R/R BL的臨床經驗反映出強大理論基礎與實際療效的可能落差。BL屬於由MYC失調主導的高增殖性惡性腫瘤，雖然諸如BCR訊號等其他路徑參與細胞存活，但其重要性可能次於主導路徑或行使冗餘功能。單一次要途徑（如伊布替尼）抑制不足以抵抗MYC驅動的下游效應，特別是在已對強化化療產生耐藥性的腫瘤中。SPARKLE試驗結果支持此見解，因Ibrutinib合併治療未明顯改善救援化療結局。相較之下，CAR T細胞療法採用完全不同作用機制，透過促進細胞毒性T淋巴細胞直接由抗原介導殺傷淋巴瘤細胞，有效繞過腫瘤內在的耐藥機制。這提示R/R BL未來的治療方向，不在於單一靶向藥物，而應轉向如CAR-T細胞等高效機制獨立方法，或多重標靶藥物協同攻擊多條生存徑路的合理組合，如ViPOR-P試驗所探討。臨床藥師需具備管理細胞療法特殊嚴重毒性的專業知識，諸如細胞因子釋放症候群（CRS）及免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS），這些毒性性質不同於小分子抑制劑的副作用。