第一章、子宮頸癌病因與篩檢預防

1.1 子宮頸之解剖構造[1][2]

1.1.1 子宮頸之解剖構造

• 子宮頸 (Cervix)：位於骨盆腔內的直腸前方、膀胱後方，是一個連接子宮與陰道的纖維肌肉器官。子宮的上三分之二被稱為子宮體 (Corpus)，而下三分之一則由子宮頸組成，其上邊界稱為子宮內口 (Internal os)。

• 子宮頸解剖層次由內而外依序為：子宮腔 → 子宮內口 (Internal os) → 內子宮頸 (Endocervix) → 子宮外口 (External os) → 外子宮頸 (Ectocervix) → 陰道。在停經前女性中，子宮頸朝下並突出至陰道內。子宮頸作為子宮內膜腔與陰道之間的通道，在生殖與分娩過程中具有重要的生理意義。

1.1.2 子宮頸之生理功能

• 物理性屏障：由於陰道開口直接向外，子宮頸的首要任務是保護上生殖道 (子宮、輸卵管及骨盆腔) ，以免受外部病原體的感染。

  • 黏液栓(Mucus Plug)：在非排卵期及懷孕期間，子宮頸腺體會分泌濃稠的黏液，形成物理性的栓子，阻擋細菌與病原體入侵。

  • 化學環境與免疫：子宮頸分泌物含有Lysozyme、免疫球蛋白 (IgA、IgG) 以及 lactoferrin。正常的陰道環境維持在微酸性 (pH 3.8-4.5)，能抑制多數致病菌的生長。

• 孕期機械性支撐：孕期子宮頸主要由膠原纖維組成。40週的懷孕過程中，子宮頸須保持閉合，並維持極高的抗張強度，以承受胎兒與羊水的重量，防止早產。

• 分娩前變化：當孕期接近足月 (約37至42週之間) 時，子宮頸會經歷變薄消退 (Effacement) 與擴張 (Dilation)，以利胎兒從子宮通過陰道產道。

1.1.3 子宮頸之組織學分層

內子宮頸 (Endocervix)：

• 上皮由單層黏液柱狀細胞組成，細胞核濃密、均勻且呈橢圓形，位於基底處，細胞頂端充滿黏液。

• 基底構造：下方有一層不明顯的儲備細胞層 (Reserve cell layer)。 形態特徵：形成多種形狀的褶皺、裂隙及腺體。

轉化區 (Transformation zone, TZ)：

• 內子宮頸與外子宮頸的組織型態不同，其交界處即為轉化區，為癌變的高風險區域 。

• 化生細胞 (Metaplastic cells)：由子宮頸內管儲備細胞向鱗狀細胞系分化而成。外觀與旁基底細胞相似，細胞質相對稀少且核濃密。

外子宮頸 (Ectocervix)：

• 由複層無角化鱗狀上皮組成，其細胞層次由淺至深如下：

  • 表層細胞 (Superficial cells)：核小而圓；細胞質豐富，呈粉紅色或透明；細胞變扁平並與基底膜平行排列。

  • 中間細胞 (Intermediate cells)：細胞質豐富，因糖原累積而呈粉紅色或透明狀。

  • 旁基底細胞 (Parabasal cells)：位於基底細胞層正上方；細胞質略多於基底細胞；可能厚達數個細胞層。

  • 基底細胞 (Basal cells)：位於最深層；染色質濃密，橢圓形核均勻且垂直於基底膜，細胞質稀少。

1.2 子宮頸癌之癌變機制

1.2.1 HPV感染與子宮頸癌關聯 [3]

HPV型別與子宮頸癌之流行病學關聯

• 高風險HPV型別：美國CDC針對HPV型別引發的癌症病例數進行了估計。截至目前已發現15種型別與子宮頸癌的發生與發展相關，其中HPV-16與HPV-18貢獻了近75%的子宮頸癌病例，而HPV-31、33、45、52及58則佔了另外的15–20%。[4]

• 其他癌症關聯：包括口咽、肛門、陰道、外陰、陰莖癌和非黑色素瘤皮膚癌。

HPV感染過程：

• 目前普遍認為，子宮頸癌癌變機制與HPV持續性感染高度相關。

• 人類乳突病毒 (Human Papillomavirus, HPV) 的DNA可以游離型 (episomal forms)、整合型 (integrated forms) 或兩者兼具的混合型形式存在。

• HPV感染途徑：先透過子宮頸上皮的微小傷口，進入並感染基底細胞。感染後，HPV的早期基因 (E1、E2、E4、E5、E6和E7) 開始表現，並以游離型DNA進行複製 。

• 在上皮的高層區域：中層與表層細胞中，病毒基因組進一步複製，並表現晚期基因L1、L2及E4。L1和L2封裝病毒基因組，在細胞核中形成子代病毒顆粒，脫落的病毒隨後可於上皮間傳播，引發新的感染。

1.2.2 子宮頸癌前病變 [5]

HPV DNA嵌入與病變過程

• 低惡性度病變 (Low-grade cervical intraepithelial neoplasia, LGCIN)：此階段受感染的基底細胞惡性度並不高，尚未有顯著的基因變異，但能快速進行病毒的複製。

• 高惡性度病變 (High-grade cervical intraepithelial neoplasia, HGCIN) 與侵襲性癌：HPV基因嵌入至宿主DNA後，基因斷裂常會導致E2基因的缺失或破壞，進而失去對致癌基因 (如E6與E7) 表現的負回饋控制，容易發展成侵襲性癌症。

• 致癌蛋白誘發癌症機轉：E6和E7蛋白能透過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、逃避免疫監視、促進細胞侵襲以及破壞細胞代謝平衡來誘發癌症。

1.3 子宮頸癌之危險因子 [6]

• HPV高風險菌株 (特別是HPV16) 在人群中的盛行率極高，感染通常透過性接觸傳播，導致鱗狀上皮內病變。由於免疫系統的介入，大多數病變會在6至12個月後消失。然而仍有少部分病變會持續存在並可能演變成癌症。

• 子宮頸癌的多項風險因子均與HPV的暴露密切相關。從受性行為傳播的HPV感染導致的癌前病變，進展至侵襲性癌症的過程可能長達20年。

• 其他風險因子：初次性行為年齡較早 (<16 歲)、多名性伴侶、吸菸、高產次 (生產次數多) 、低社會經濟地位與口服避孕藥使用 (與腺癌有關連)。

1.4 子宮頸癌流行病學

1.4.1 WHO全球子宮頸癌流行病學數據 [7]

• 子宮頸癌新發病例：662,301例，為女性第四大常見癌症。

• 年死亡人數：348,874例，為女性第四大癌症死因。

• 區域差異：在25個國家 (主要在非洲) 仍是女性第1大癌症，地理分布94%的死亡發生在低中收入國家，反映全球醫療資源與篩檢普及率之不平等。WHO定義的消除目標為降低至每10萬名女性少於4人。

1.4.2 台灣子宮頸癌流行病學數據 [8]

• 六分鐘護一生抹片檢查：台灣自1995年以來推行之政策，自此子宮頸癌的發生率與死亡率已大幅下降超過70%。

• 發生率排名：自 1995 年的女性癌症第1位，已降至目前的第10位。

• 新發人數：每年新診斷個案約1,300-1,400人。標準化發生率：每10萬人口7人 (相較於 1995年的25 人，降幅顯著，但仍高於WHO每10萬人口4人的消除標準)。

• 死亡率排名：已移出女性十大癌症死因之列。

• 好發年齡：高峰集中在50-70歲。但值得注意的是，近期研究觀察到20-40歲年輕族群的發生率有緩步上升跡象，與性行為年齡提前有關。

• 篩檢與預後特徵五年存活率：

  • 第0期 (原位癌)：接近100%。

  • 第I期：約90%以上。

  • 整體 (全期別)：約70-75% (受益於早期發現比例高)

1.5 子宮頸癌之篩檢與預防

1.5.1 子宮頸癌之篩檢方式 [9]

子宮頸癌篩檢方法包括：

• 傳統子宮頸抹片 (Papanicolaou smear or PAP smear)：準確性極易受以下因素影響：細胞學實驗室水準、專業技術人員、採樣方法、抹片品質、染色技術以及細胞學判讀人員的經驗。在已發展國家，細胞學檢測的敏感度可高達80%–90%；相較之下，在資源受限地區，其敏感度可能低至30%–40%。

• 液基薄層細胞學檢測 (liquid-based cytology, LBC)：於1996年獲美國FDA核准用於臨床。與傳統抹片相比，LBC的敏感度顯著提高。同時，發達國家建立了組織化且具可行性的LBC篩檢計畫，確保了篩檢策略的持續與有效執行。

• DNA定序-PCR：使用共用引子 (consensus primers) 來擴增不同長度的片段，例如：MY09/11/PGMY系統 (455 bp)、GP5+/6+系統 (150 bp)、SPF10系統 (< 100 bp)，這些技術目前仍是鑑定具臨床意義之HPV最具臨床驗證力的指標方法。

• 新興生物標記-E6/E7 mRNA與DNA甲基化：子宮頸癌的惡化路徑與病毒E6和E7癌蛋白的活性緊密相關。因此，偵測HPV E6/E7 mRNA在篩檢中展現出良好前景。大多數檢測利用RT-PCR或核酸序列擴增技術來識別 E6/E7基因片段。

1.5.2 子宮頸癌之篩檢建議[10]

根據美國預防服務工作小組 (USPSTF) 提供建議的系統性回顧，它詳細比較了高風險型HPV (hrHPV) 檢測與傳統抹片在篩檢效益與風險上的差異：

• 納入研究：8項RCT 、5 項Cohort studies及1項個別參與者數據整合分析。

• 結果顯示：

  • 病變偵測率 (CIN 3+)：相較於單純抹片，hrHPV篩檢組中的偵測率顯著提高 (RR: 1.61-7.46)。而聯合檢測之偵測率與單純抹片無顯著差異。

  • 偽陽性率：單一 hrHPV篩檢為 6.6–7.4%；聯合檢測則高達5.8–19.9% (相比之下，單純抹片僅2.6–10.9%)。

  • 陰道鏡轉診率：單一hrHPV檢測為1.2–7.9%；聯合檢測為6.8–10.9% (單純抹片為 1.1–5.2%)。

  • 癌症風險降低：相較於單純抹片，使用任何形式的hrHPV篩檢皆能顯著降低侵襲性子宮頸癌的風險 (RR: 0.60)。

• 2018年USPSTF根據年齡層區分了不同的篩檢建議、風險評估以及後續治療原則。

表1.5.2 USPSTF篩檢建議[10]

1.5.3 HPV疫苗於子宮頸癌之預防[11]

• HPV病毒種類繁多，目前已鑑定超過200種型別。

  • 高風險 (致癌型)：如HPV16、18、31、33，是子宮頸癌、頭頸癌及肛門癌的元凶。

  • 低風險 (非致癌型)：如HPV6、11，主要引起性器官濕疣 (菜花)。

• 疫苗原理：由L1殼體蛋白組成，外表像病毒但不含DNA，故不具感染性，安全性高。

• 三代疫苗種類演進：市場上有三款主流疫苗，防護範圍不斷擴大：

• 四價與九價疫苗之差異：[12]

  • 研究設計：第IIb–III期RCT

  • 納入族群：16歲至26歲女性

  • 實驗/對照組：9價HPV疫苗與4價HPV疫苗，均給予三劑。分別於第一天、第二個月、第六個月施打。

  • 關鍵結果 (中位追蹤時間為4年)：
    (1) 不論HPV型別，高惡性度子宮頸/外陰或陰道疾病的發生率：在兩組中均為每1000人年14.0例。
    (2) 與HPV-31、33、45、52及58型相關的高惡性度子宮頸/外陰或陰道疾病發生率：1000人年0.1例 vs. 1000人年1.6例 (顯著降低96%)。

• 影響防護效果之因子

• 性行為前接種：保護率達90%以上。模型建議12歲接種是最具成本效益的選擇。

• 性行為後接種：保護率降至50-60%。

• 亞洲特色：HPV52、58在亞洲的盛行率僅次於16、18，比全球其他地區更為普遍。因此較建議施打九價疫苗 (Gardasil 9)。

• 男性也施打之好處：

  • 其他癌症風險下降：口咽癌、口腔癌與喉癌發病率分別是女性的4倍、2倍與7倍。

  • 群體免疫：研究顯示加入男性接種，可使族群整體的HPV盛行率降低17%。

1.5.4 WHO "90-70-90" 2030消除戰略目標[7]

• 90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗全程接種。

• 70%的女性在35歲與45歲前接受過高效能篩檢 (如HPV檢測)。

• 90%的確診者，確診癌前病變或癌症後能接受標準化治療與照護。

1.5.5 台灣2025年防治政策重大更新[8]

為了接軌WHO 2030消除目標，衛福部2025年啟動了新一代防治計畫

• 擴大抹片篩檢：提供25-29歲女性，每三年一次免費抹片檢查 (原為30歲)。

• 納入HPV DNA檢測：針對35、45、65歲等關鍵年齡層，推動由政府補助之HPV病毒篩檢 作為抹片之輔助。

• 兩性共同接種HPV疫苗：自2025年起，國中男生亦納入HPV公費疫苗接種對象，旨在建立更完整的群體免疫屏障。