第五章、晚期與復發性疾病的全身性療法

5.1 局部晚期子宮頸癌治療

• 局部晚期 (advanced stage) 定義：包括第IIB-IVA期。

• 局部晚期首選療法：CCRT (EBRT + VBT + cisplatin)

• 這類患者RT的照射範圍至關重要，且必須根據對骨盆腔與腹主動脈旁淋巴結之侵犯程度的評估來決定。

5.1.1 CCRT前的前導化療

• 前導化療之實證：INTERLACE試驗納入IIB-IVA期子宮頸癌患者，並隨機分派至先前導化療PCb QW*6週再執行CCRT，或是只進行CCRT。結果顯示加入前導化療顯著延長5年OS與PFS，是相當有效之策略。[33]

• 前導化療與CCRT間隔：不應超過一週，以避免腫瘤細胞在放療開始前發生再增殖。

5.1.2 CCRT配合免疫療法

• 免疫療法於局部晚期患者之實證：KEYNOTE-A18試驗證實，在局部晚期子宮頸癌患者中，加入pembrolizumab於CCRT治療中能顯著延長PFS。[34]

• 免疫療法之建議：根據以上試驗結果，2026年NCCN指引建議，針對第IIIA–IVA期局部晚期子宮頸癌患者，加入pembrolizumab於CCRT治療中。CCRT結束後並持續15個週期的維持治療。

表5.1 局部晚期之全身性療法

AEs: adverse events; RCT: randomized controlled trial; RFS: relapse-free survival.

[a] FIGO 2018分期中僅因淋巴結陽性而列為IIIC的患者，其獲益證據相對較弱，目前列為 Category 2B.

5.1.3 局部區域復發的根治性治療

臨床決策-先區分先前是否接受過放射治療。

• 對於先前未曾接受過放射治療，或復發病灶位於先前放療範圍以外的患者：治療目標通常設定為根治。此類患者應接受腫瘤定向的EBRT合併含鉑類藥物的CCRT，並根據病灶吸收狀況輔以近接放射治療。在化放療完成後，若仍有可疑的殘餘腫瘤，且手術切除可行，則可考慮進行外科介入。

• 但若患者在初始治療後短時間內即出現復發，這往往預示著腫瘤具有較高的生物學侵略性，此時醫療團隊需審慎評估是否應轉向全身性藥物治療或提供最佳支持照護。

骨盆腔中心性復發 (Central Pelvic Recurrence)

• 骨盆腔臟器切除術 (Pelvic Exenteration) 是對於且先前曾接受過放射治療的患者，唯一具有治癒潛力的術式。這項手術在婦科腫瘤界屬於極大手術，其切除範圍涵蓋受侵犯的膀胱、尿道、直腸、陰道及子宮相關組織。

• 近年手術死亡率已降至5%以下，且五年存活率在篩選良好的病例中可達50%，但其對患者生活品質的衝擊巨大，術後往往需要長期的心理與社會支持。

對於非中心性的復發 (Noncentral Recurrence) ：

• 此類患者手術切除的難度與風險顯著提升，由於病灶往往侵犯骨盆側壁或其他關鍵結構。治療選項通常包括EBRT、手術切除合併術中放射治療 (IORT)，或是參與臨床試驗。若患者在經歷二線根治性嘗試後依然進展，則預後極差，應導向以緩解症狀為主的個體化治療。

5.2 轉移性疾病之治療

• 對於無法進行局部根治性治療的復發或轉移性子宮頸癌患者，全身性藥物治療是主要的介入方式。指引將治療區分為一線治療與二線及後續治療。

5.2.1 轉移性子宮頸癌治療的歷史進展[35][36]

• 傳統化療與放射治療 (1970-2000)。晚期子宮頸癌的治療從1970年代的Cisplatin，到2000年代初期的組合療法。[37][38]

• 抗血管新生療法的問世 (2014)。Bevacizumab加上化療組合療法，可將晚期子宮頸癌的OS首次突破12個月的大關。這標誌著標靶治療正式進入子宮頸癌領域。[39]

• 免疫治療時代 (2018-2023)：免疫檢查點抑制劑的出現，徹底改變了晚期患者的預後。 2018年Pembrolizumab先取得FDA核准於治療PD-L1陽性的晚期復發子宮頸癌 (二線治療)；並於2021年證實免疫療法加上化療組合，能顯著延長mOS，改寫第一線療法。2023更是證實於局部晚期患者的CCRT療法中加上pembrolizumab，能顯著下降疾病進展風險。[40][42]

• ADC時代 (2021年)：Tisotumab vedotin獲FDA核准，用於一線化療失敗後的治療。2024年根據innovaTV 301試驗結果獲得全面核准，成為復發性子宮頸癌的重要二線選擇。[41]

表5.2.1 子宮頸癌藥物里程碑簡表[35][36]

CCRT: concurrent chemoradiotherapy;

5.2.2 遠端轉移疾病的臨床決策分析 [14]

• 治療目標：初次診斷即為遠端轉移 (FIGO IVB期) 或復發後出現遠端轉移的患者，治療的核心目標為緩和醫療與延長生存期。

• 強烈建議進行全面的分子譜分析，檢測如PD-L1、MSI/dMMR、TMB、HER2、NTRK或RET等生物標記，以提供精準的生物靶向或免疫治療。

• 寡轉移 (Oligometastatic Disease)：即遠端轉移病灶數量極少且位置局限 (如單一淋巴結、肺部、肝臟或骨骼轉移) 的特定患者，積極的局部介入 (如手術切除或立體定位放射治療SBRT) 配合全身性化療，有時能帶來意外的長期生存收益。

• 然而對於大多數遠端轉移患者，全身性藥物治療仍是基石。若患者先前曾使用過cisplatin作為放射增敏劑，在轉移階段的化療依然偏好使用含鉑類療法，因為單藥治療的緩解時間往往過於短暫。

5.2.3 免疫治療的指標

PD-L1

• PD-L1檢測：通常使用綜合陽性分數 (CPS) 來評分。CPS是指陽性細胞 (包括腫瘤細胞、淋巴細胞及巨噬細胞) 總數除以存活腫瘤細胞總數，再乘以100。

• PD-L1比率：約83.7%的子宮頸癌患者為PD-L1陽性 (CPS ≥ 1)。Pembrolizumab對於這類患者，無論是在第一線與化療聯合使用，或後線單藥使用，均展現了優異的生存獲益。

• 建議所有進階期患者應在診斷時即進行PD-L1 檢測。

dMMR/MSI-H

• dMMR陽性腫瘤因無法修復DNA複製過程中的小錯誤，會積累大量的突變，進而產生多樣化的新抗原 (Neoantigens)。這些新抗原能有效地被免疫系統識別，使腫瘤對免疫檢查點抑制劑高度敏感。

• dMMR陽性之比率與預後：雖然在子宮頸癌中MSI-H的發生率僅約2%-4%，但對於這類患者，Pembrolizumab提供了極高的ORR (約34.3%)，且緩解時間非常持久。

TMB-H

• 腫瘤突變負荷 (TMB) 定義：指腫瘤基因組中非同義突變的總數。高突變負荷 (TMB-H，通常定義為 ≥ 10 mutations/Mb) 與T細胞的反應活性增強密切相關。

• TMB-H比率：在KEYNOTE-158研究的子宮頸癌亞群中，TMB-H患者比例約為21%，是所有受測實體瘤中最高的。對於經治後進展且無替代療法的TMB-H患者，Pembrolizumab是目前的首選療法。

5.2.4 轉移性子宮頸癌：一線療法建議

• Bevacizumab：GOG 240試驗確立了Bevacizumab在轉移性子宮頸癌的地位。

• 免疫療法之整合：近年來的KEYNOTE-826與BEATcc試驗進一步將免疫檢查點抑制劑與化療之合併藥療法推向了一線首選 (可合併/不合併bevacizumab)。

  • 目前FDA核可 Pembrolizumab 合併化療± Bevacizumab，使用於CPS ≥ 1之轉移性子宮頸癌患者。

  • Atezolizumab + Bevacizumab + 化療。2024年 BEATcc試驗證實此四藥合併療法於第一線轉移性使用，能顯著延長PFS與OS中位數。

• 化療組合之選擇：可選用Paclitaxel + Cisplatin/Carboplatin組合療法。

  • 2000年代初期，GOG 169試驗已奠定了Cisplatin與Paclitaxel合併療法之標準。[38]

  • Cisplatin/Carboplatin可替換性：2015年發表的JCOG0505試驗證實，Paclitaxel與兩種鉑類化療Cisplatin/Carboplatin之合併療法，其效果相當。[44]

表5.2 轉移性子宮頸癌一線療法相關試驗

mPFS: median progression free survival; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial.

5.3 二線及後續治療：抗體藥物複合體 (ADC) 與生物標記定向治療

• 二線藥物發展：當一線治療進展後，傳統化療的反應率極低 (通常低於 10%) ，因此新興的ADC藥物與基於基因檢測的精準醫療成為了二線治療的重心。

5.3.1 二線首選療法：Tisotumab Vedotin (Tivdak)

• Tisotumab vedotin (TV)：為針對Tissue Factor (TF) 的ADC。TF在子宮頸癌細胞表面高度表達，與腫瘤的侵襲性與血管生成有關。[45]

• 二線臨床實證：innovaTV 301試驗證實，TV於第二線使用，相較於傳統單藥化療能顯著延長OS與PFS中位數。[41]

  • TV劑量： 2.0 mg/kg IV Q3W。

• 眼毒性：TV具有高度的眼毒性風險 (發生率達55%)，可能導致結膜炎、角膜炎甚至嚴重的角膜潰瘍與視力受損。前九次療程的每次給藥前均須進行眼科檢查，且患者必須嚴格執行預防性護理措施 (如：縮瞳劑、冷敷、人工淚液)，並持續監測眼毒性。

  • 中位數發生時間：1.2個月

  • 預防措施1：冰敷袋 (利用血管收縮的作用) 建議於輸注期間持續戴在眼睛上。

  • 預防措施2：血管收縮性眼藥水，建議於輸注前滴注雙眼。

  • 預防措施3：類固醇眼藥水，建議輸注前滴注OU TID，並持續72小時。

  • 預防措施4：人工淚液，建議治療期間與治療結束後30天內，均需每日滴注。

  • 注意事項：治療期間禁止配戴隱形眼鏡。

5.3.2 二線免疫治療選項

• Cemiplimab。

  • 第三期EMPOWER試驗，納入在先前治療後進展的復發或轉移性子宮頸癌患者，並比較Cemiplimab與後線化療之療效。[46]

  • 結果顯示，Cemiplimab組之mOS, mPFS顯著優於後線化療組。且無論PD-L1表達狀況高低，對於第一線含鉑化療後復發的患者均能維持生存益處。

• Pembrolizumab。需有dMMR/MSI-H。

  • 對於PD-L1陽性的患者，若一線未使用過免疫藥物，Pembrolizumab單藥治療在 KEYNOTE-158試驗中顯示了持久的反應 (反應率約14.6%) [40]。

• Nivolumab + Ipilimumab。(Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg)

  • 第二期CheckMate 358試驗納入復發或轉移性子宮頸癌患者，比較Nivolumab單藥與兩種兩藥並用的療法 (NIVO3+IPI1組及NIVO1+IPI3組)。[47]

  • 結果顯示：低劑量Nivolumab搭配高劑量Ipilimumab的組合能產生最高的緩解率；然而此組的嚴重不良反應率也是最高的。因此選用此療法時應審慎選擇合適的病人，並積極監測免疫相關不良反應。

5.3.3 基於生物標記的精準治療

隨著次世代定序 (NGS) 的普及，醫護人員應關注以下罕見但具備高效標靶藥物的基因變異。(各項臨床試驗關鍵數據詳見表5.3)

• HER2陽性：約2-6%的子宮頸癌呈現HER2陽性。Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 在 DESTINY-PanTumor02試驗中，針對HER2 IHC 3+的子宮頸癌亞組顯示了高達75%的反應率；確立了HER2作為子宮頸癌具標靶治療價值的生物標記。[42]

• HER2突變 (非擴增)：針對非擴增而是突變的HER2變異，Neratinib在SUMMIT試驗中的子宮頸癌子族群，顯示了初步活性，提供了非化療的替代療法。[48]

• NTRK融合：對於NTRK融合陽性 (約1%) 的實體瘤，Larotrectinib、Entrectinib及新一代的Repotrectinib均被列為在特定情況下有用的建議。Repotrectinib作為新一代TRK抑制劑，在療效與安全性平衡上具有優勢。[49]

• RET融合：Selpercatinib已獲得腫瘤不限癌種 (Tumor-agnostic) 的核准，可用於RET融合陽性的晚期子宮頸癌。為極少數此類患者提供了精準治療的希望。[50]

表5.3 二線療法關鍵試驗結果

IHC: immunochemistry; G3: grade 3 or greater; mDOR: median duration of response; mPFS: median progression free survival; mOS: median overall survival; ORR: objective response rate; RCT: randomized controlled trial. SAEs: severe adverse events.