第四章NHL亞型的基因組與分子特徵

NHL 的現代分類與治療日益依賴對各亞型特定的基因及分子異常之深入認識。這些變化不僅為診斷和預後提供重要標誌，也成為關鍵治療靶點。於 B 細胞淋巴瘤分子病理機制中，「多重打擊」模型為一核心概念：即由染色體易位等初始基因事件啟動癌前克隆，賦予其存活或增殖優勢；隨後該克隆逐步累積次級突變，最終引發完全惡性轉化並推動臨床疾病進展。

4.1 瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的遺傳標誌

DLBCL 具有顯著的分子層次異質性，此特徵最早經由基因表達譜（gene expression profile, GEP）技術所鑑定。研究成果顯示，DLBCL 並非單一病理實體，而是包含多種具有不同細胞來源、信號傳導機制依賴性及臨床預後的分子亞型。  

4.1.1基因表達譜：定義 GCB 與 ABC 亞型

GEP 研究在將 DLBCL 分為兩個主要亞型方面發揮了重要作用 ：  

• 生發中心 B 細胞樣 (GCB) DLBCL： 此亞型展現出與正常生發中心 B 細胞相似的基因表達特徵，且於接受標準 R-CHOP 化學免疫治療後通常具有較佳預後。在 GCB-DLBCL 中，常見之遺傳變異包括 t(14;18) 易位（亦可見於濾泡性淋巴瘤）及調控生發中心微環境相關基因的突變，包括染色質修飾相關基因如 EZH2 及 CREBBP 等。

• 活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL： 此亞型呈現與分化為漿細胞過程中的 B 細胞相似的分子特徵，並且通常預後較差。ABC-DLBCL 的分子生物學特性主要包括 B 細胞受體（BCR）及 NF-κB 信號通路的慢性且持續活化，該現象歸因於如 CD79B_（BCR 複合體組成之一）、_MYD88 等基因的高頻突變。這類異常激活的訊號傳導有助於腫瘤細胞的存活與增殖，同時暴露出可由標靶治療（例如 BTK 抑制劑）介入的潛在治療。

4.1.2高惡性度 B 細胞淋巴瘤 (High-Grade B cell lymphoma)：MYC、BCL2 與 BCL6 重排

在侵襲性 B 細胞淋巴瘤中，一個特別高風險的亞群是由 MYC 原癌基因（位於第 8 號染色體）與 BCL2 基因（第 18 號染色體）或 BCL6 基因（第 3 號染色體）同時發生染色體重排所定義的 。這些現在在 WHO 第五版中被正式分類為「伴有MYC 和 BCL2 及/或 BCL6 重排的高惡性度 B 細胞淋巴瘤（HGBL）」。  

• 「雙重打擊」淋巴瘤 (DHL)： 最常指同時具有 MYC 和 BCL2 重排的淋巴瘤。

• 「三重打擊」淋巴瘤 (THL)： 指同時具有 MYC、BCL2 和 BCL6 三種基因重排的淋巴瘤。

這類淋巴瘤具有高度侵襲性，其臨床病程惡化迅速，採用標準 R-CHOP 化療方案時，預後極為不良。其惡性程度主要源於癌基因之間的分子協同效應：_MYC 基因負責調控細胞增殖，而 BCL2_ 基因則有效抑制細胞凋亡。細胞無限制增殖與對程序性死亡訊號的強烈抵抗共同作用，導致腫瘤呈現高度化療耐受性及快速進展特徵。  

4.2 濾泡性淋巴瘤的分子病理機制

濾泡性淋巴瘤（FL）的發展過程反映了腫瘤生成的多步驟模型。此機制始於一項特徵性遺傳變異，隨後細胞持續積累其他基因突變，這些變異對疾病進展至臨床顯著階段具有關鍵作用。

4.2.1 t(14;18) 的作用與 BCL2 過度表達

FL 的主要遺傳特徵為染色體易位 t(14;18)(q32;q21)，約 85-90% 病例中可檢出。此異常導致第 18 號染色體 q21 上的 BCL2 基因移至第 14 號染色體 q32 上的免疫球蛋白重鏈 (IGH) 座位。因而 BCL2 基因受 IGH 增強子的高度轉錄活化，造成 BCL2 蛋白持續高量表達。BCL2 為關鍵抗凋亡蛋白，其過度表達使淋巴瘤前驅細胞具有顯著生存優勢，可抵抗生發中心正常的細胞死亡訊號並長期存活，以利後續獲得其他致病性突變。

4.2.2 表觀遺傳景觀：KMT2D、CREBBP、EZH2 的突變

雖然 t(14;18) 被認為是濾泡性淋巴瘤（FL）的起始事件，但僅有此染色體易位並不足以誘發疾病。在多數健康個體中，血液內可檢測到低含量的 t(14;18) 陽性細胞，顯示這些細胞可能處於癌前階段。FL 的進展需仰賴一系列次級遺傳變異的累積。根據次世代定序結果，這些次級遺傳打擊常見於表觀遺傳調控基因，該類酶負責修飾染色質並調節基因表達模式。約九成 FL 病例皆檢出染色質修飾相關基因之突變，並將其視為此疾病的重要分子標誌。最常發生突變的基因包括：  

• KMT2D (亦稱 MLL2)： 一種組蛋白甲基轉移酶，在 60-80% 的 FL 病例中發生突變 。  

• CREBBP： 一種組蛋白乙酰轉移酶 。  

• EZH2： 一種組蛋白甲基轉移酶，為 Polycomb 抑制複合體 2（Polycomb Repressive Complex 2, PRC2）之核心成分。

這些基因的失活突變擾亂了 B 細胞的正常表觀遺傳程序，以一種與 BCL2 過度表達協同作用的方式改變基因表達，從而驅動淋巴瘤的生成 。  

表 3.1：DLBCL、FL 和 MCL 中的關鍵分子與遺傳標記