非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin's Lymphoma)從分子生物學到臨床深入導讀
第五章:非何杰金氏淋巴瘤的治療模式
發布日期：2025-10-11 更新日期：2026-10-07
本章目錄
在過去的二十年裡，非何杰金氏淋巴瘤的治療經歷了典範轉移。免疫療法和標靶藥物的出現改變了治療格局，從「一刀切」的化療方法轉向更個人化的策略，針對淋巴瘤的特定亞型和分子特徵進行治療。治療決策由淋巴瘤的分類（B 細胞 vs. T 細胞）、臨床行為（惰性 vs. 侵襲性）、疾病分期以及病人特定因素（如年齡和合併症）指導。
5.1 化學療法與化學免疫療法方案
化療仍然是許多 NHL (非何杰金氏淋巴瘤)亞型治療的基石，特別是侵襲性形式。將抗 CD20 單株抗體rituximab單抗添加到化療骨幹中——一種稱為化學免疫療法的策略——已顯著改善了 B 細胞淋巴瘤病人的預後 。
化學治療仍為多數非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，特別是具侵襲性的類型，治療之基本方案。將抗 CD20 單株抗體Rituximab 納入化療基礎，形成所謂化學免疫療法，此策略已明顯提升 B 細胞淋巴瘤病人的預後表現。
5.1.1 R-CHOP 方案
幾十年來，DLBCL 的標準一線治療方案一直是 R-CHOP 方案 。它是由五種藥物組成的組合，每種藥物都有獨特的作用機制，對淋巴瘤細胞進行多方面的攻擊 。
R - Rituximab： 一種標靶正常和惡性 B 細胞表面表達的 CD20 蛋白的單株抗體。其結合會標記 B 細胞，使其被病人的免疫系統通過多種機制（包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用）摧毀。將rituximab單抗添加到 CHOP 化療骨幹中，顯著提高了 DLBCL 的治癒率 。
C - Cyclophosphamide： 一種烷化劑，可損傷癌細胞 DNA，阻止細胞複製 。
H - Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin)： 一種蒽環類抗生素，可嵌入 DNA 並抑制拓撲異構酶 II，導致 DNA 斷裂和細胞死亡 。
O - Oncovin (Vincristine，長春新鹼)： 一種長春花生物鹼，可破壞對細胞分裂（有絲分裂）至關重要的微管 。
P - Prednisone： 一種皮質類固醇，具有直接的淋巴細胞毒性作用，並有助於管理化療相關的副作用，如噁心 。
R-CHOP 方案通常以週期性方式給藥，最常見的是每 21 天一次（R-CHOP-21），總共進行 3 到 6 個週期，具體取決於疾病分期 。對於局限期疾病（第一、二期），可能會給予較少週期，通常隨後對受影響的淋巴結區域進行局部放射治療 。對於晚期疾病（第三、四期），標準是進行完整的 6 個週期 。
5.1.2 惰性與套細胞淋巴瘤的治療方案
其他常見 NHL 亞型的治療方法根據其獨特的生物學特性和臨床病程量身定制。
濾泡性淋巴瘤： 對於腫瘤負荷低、無症狀的病人，最初採用觀察或「觀察等待」是一種標準方法，因為立即治療並未顯示能改善總體存活率 。當因症狀或高腫瘤負荷需要治療時，會使用化學免疫療法。常見的方案包括Rituximab單抗聯合Bendamustine（一種嘌呤類似物/烷化劑）或聯合 CVP（環磷酰胺、長春新鹼、潑尼松），後者是一種強度較低、不含蒽環類藥物的 CHOP 變體 。
套細胞淋巴瘤： MCL 的治療是風險分層的。對於年輕、身體狀況良好的病人，通常採用密集的誘導化學免疫療法，目標是實現深度和持久的緩解。方案通常包含高劑量high-dose cytarabine, 如 the Nordic protocol (alternating R-CHOP with R-DHAP [rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine, cisplatin]) or R-HyperCVAD。使用 R-CHOP 和 R-DHAP 或 R-HyperCVAD 。這通常隨後進行高劑量化療和自體幹細胞移植的鞏固治療 。對於年齡較大或身體狀況較差的病人，則首選強度較低的方案，如Bendamustine- Rituximab 。
表 5.1：常見 NHL 亞型的標準化學免疫療法方案
DLBCL (瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤) 重要臨床試驗
| Regimen | R-CHOP | Pola-R-CHP | DA-EPOCH-R |
|---|---|---|---|
| Full Name | Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone | Polatuzumab vedotin, Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Prednisone | Dose-Adjusted Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Rituximab |
| Target Population | Standard Risk DLBCL (IPI 0-1) | Intermediate/High Risk DLBCL (IPI 2-5) | High-Grade B-Cell Lymphoma (HGBL) / Double-Hit; PMBCL |
| Pivotal Trial | LNH-98.5 / MINT | POLARIX | CALGB 50303 (General DLBCL); NCI-97-C-0139 (PMBCL) |
| NCCN Recommendation | Category 1 (Stage I-II, low risk | Category 1 (Stage II-IV, IPI >= 2 | Preferred for HGBL with MYC and BCL2/BCL6 rearr. |
| ORR (Overall Response) | ~75–80% | 78% (CR rate) | ~70–80% (Depends on subtype) |
| PFS (Progression-Free) | ~70% (2-year) | 76.7% (2-year) | No benefit over R-CHOP in general DLBCL |
| OS (Overall Survival) | ~70% (5-year) | No sig. diff. vs R-CHOP yet | No sig. diff. vs R-CHOP in general DLBCL |
1.濾泡性淋巴瘤一線（1L）治療方案
臨床背景：此療法通常保留給腫瘤負荷高或有症狀的病人（依 GELF 或 BNLI 標準）。無症狀病人通常採「觀察等待」策略。
| 方案 | Bendamustine + Rituximab (BR) | R-CHOP | Obinutuzumab + Chemo (G-Chemo) |
|---|---|---|---|
| Components組成部分 | Bendamustine, Rituximab | Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone | Obinutuzumab + (Bendamustine, CHOP, or CVP) |
| NCCN Status | 首選 (Category 1) | 首選 (Category 1) | 首選(Category 1) |
| Patient Profile病人概況 | 大多數病人的標準治療；毒性低於 CHOP。 | 若懷疑轉化為瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，3B 級）或有廣泛大量腫塊，則為首選。 | 為追求可能更長無進展存活期但須承擔更高輸注毒性之病人所適用的選擇。 |
| Pivotal Trial | StiL NHL 1-2003 | GALLIUM | |
| Comparison | BR vs. R-CHOP | G-Chemo vs. R-Chemo | |
| ORR/CR | 92.7% (BR) /39 8% |
91.3% (R-CHOP)/30% | 88.5% (G-Chemo) vs 86.9% (R-Chemo) |
| PFS(CR/PR) | Not reach/53.7 個月 | 57.1個月/30.9個月 | 3 年無進展存活率：80%（G）對 73.3%（R） |
| OS at 5 yrs CR/PR% | 91%/80.1% | 80.1%/75.4% | 早期分析無顯著差異 |
| Toxicity Note毒性注意事項 | 比 R-CHOP 較少掉髮、神經病變和感染。 | 掉髮、神經病變和中性白血球減少的發生率較高。 | Higher infusion-related reactions (IRR) and infections than Rituximab. 比 Rituximab 有較高的輸注相關反應（IRR）和感染。 |
| NHL 亞型 | 方案縮寫 | 完整藥物名稱 | 主要適應症 |
| DLBCL | R-CHOP | Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin (Hydroxydaunorubicin), Vincristine (Oncovin), Prednisone | 大多數病例的一線治療 |
| Pola-R-CHP | Polatuzumab vedotin, Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Prednisone | 晚期 DLBCL 的一線治療 | |
| DA-EPOCH-R | Dose-Adjusted Etoposide, Prednisone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Rituximab | 原發性縱膈 B 細胞淋巴瘤和一些高風險 DLBCL 的一線治療 | |
| 濾泡性淋巴瘤 | R-Benda | Rituximab, Bendamustine | 有症狀的晚期 FL 的一線治療 |
| R-CVP | Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone | 有症狀的晚期 FL 的一線治療（非蒽環類藥物選擇） | |
| 套細胞淋巴瘤 | 北歐方案 | Alternating R-CHOP and R-DHAP (Dexamethasone, Cytarabine, Cisplatin) | 年輕、身體狀況良好病人的密集誘導治療 |
| R-HyperCVAD | Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone, alternating with Methotrexate, Cytarabine | 年輕、身體狀況良好病人的密集誘導治療 |
5.2 標靶治療：腫瘤學的精準醫療
標靶治療代表了癌症治療的一大進步，旨在干擾對腫瘤生長和存活至關重要的特定分子或通路 。與傳統化療相比，這種方法通常具有更高的療效和不同、有時更易於管理的副作用特徵 。
5.2.1 BTK 抑制劑
布魯頓酪氨酸激酶（Bruton Tyrosine Kinase）是 B 細胞受體（BCR）信號通路中的關鍵酶，該通路在幾種 B 細胞惡性腫瘤中持續活化 。BTK 抑制劑是口服小分子藥物，可阻斷該酶的活性，從而抑制驅動淋巴瘤細胞增殖的促存活信號 。
藥物：Ibrutinib（第一代）、 acalabrutinib, zanubrutinib（第二代）。
適應症： 這些藥物改變了復發或難治性套細胞淋巴瘤 (MCL) 和 CLL/SLL 的治療，顯示出高反應率和持久的疾病控制。
5.2.2 BCL-2 抑制劑
BCL-2 蛋白是細胞凋亡（程序性細胞死亡）的關鍵調節因子，其過度表達——濾泡性淋巴瘤因 t(14;18) 易位而具有的標誌——使癌細胞對死亡信號產生抵抗 。
藥物：Venetoclax是一種高度選擇性的口服小分子藥物，可與 BCL-2 結合，釋放促凋亡蛋白，觸發細胞死亡 。
適應症： Venetoclax在 CLL/SLL 中顯示出顯著活性，並在其他依賴 BCL-2 的淋巴瘤中積極研究，包括 FL 和 MCL，通常與其他藥物聯合使用 。
5.2.3 其他關鍵標靶藥物
PI3K 抑制劑： 磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）通路是 B 細胞存活的另一個關鍵信號級聯。Idelalisib、Duvelisib、Copanlisib等抑制劑已獲批用於治療復發/難治性 FL 和 SLL 。
PI3K 抑制劑的「衰落」並非療效失敗，而是安全性與劑量最佳化的失敗。這類藥物一方面能延緩癌症進展，卻同時縮短患者壽命的觀察，仍是當代腫瘤學中最令人警醒的發現之一。然而，idelalisib、duvelisib 與 copanlisib 的下市，而引發的法規變革，包括 Project Optimus 及對隨機化數據的要求，已使未來所有癌症藥物的開發更加嚴謹並以患者為中心。PI3K 抑制劑這一藥物類別的「衰落」在 2022 年 4 月 21 日達到高潮，當天美國食品藥物監督管理局（FDA）腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）召開會議。會議旨在處理該類藥物出現的一系列「不幸事件」，特別是觀察到數項隨機臨床試驗顯示，儘管在無進展存活期（PFS）上有顯著益處，但整體存活期（OS）卻可能受到不利影響。
| 藥物 | 原始適應症 | 目前狀態（2025/2026） | 主要撤回原因 |
|---|---|---|---|
| Idelalisib | CLL, FL, SLL | 僅限慢性淋巴性白血病 (CLL) | 確認試驗可行性／安全性 |
| Duvelisib | 慢性淋巴性白血病 (CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)、濾泡性淋巴瘤 (FL) | 僅限慢性淋巴性白血病／小淋巴細胞淋巴瘤 (CLL/SLL) | Regulatory burden/OS concerns 監管壓力／總存活率(OS） |
| Copanlisib | FL | Withdrawn已撤回 | (CHRONOS-4) 確認性試驗失敗 |
| Umbralisib | MZL、FL | Withdrawn已撤回 | UNITY-CLL試驗中的過多死亡率 |
| Parsaclisib | FL, MCL, MZL | Withdrawn (Pre-approval)已撤回（待核准前） | 與 FDA 就試驗設計存在分歧 |
EZH2 抑制劑： Tazemetostat是一種 EZH2 抑制劑，EZH2 是一種表觀遺傳修飾劑，在約 20% 的濾泡性淋巴瘤中發生突變。它被批准用於治療帶有 EZH2 突變的復發/難治性 FL 病人 。
蛋白酶體抑制劑： Bortezomib抑制蛋白酶體，這是一種負責蛋白質降解的細胞複合物。這導致促凋亡蛋白在癌細胞內積累，誘導細胞死亡。它用於治療 MCL 。
5.3 免疫療法：利用免疫系統
免疫療法利用病人自身的免疫系統來識別和消除癌細胞 。這種模式在現代腫瘤學中取得了一些最重要的突破。
5.3.1 單株抗體與抗體藥物複合體 (ADCs)
除了Rituximab單抗，新一代的抗體療法也已開發出來。
Next-Generation Anti-CD20 抗體：Obinutuzumab單抗是一種糖基工程化的抗 CD20 抗體，旨在誘導比利用rituximab單抗更強的免疫介導細胞殺傷作用 。
抗體藥物複合體 (ADCs)： 這些藥物將一種強效的細胞毒性藥物（化療藥）與一種標靶淋巴瘤細胞表面特定蛋白的單株抗體連接起來。這使得毒素能夠被標靶性地直接遞送至癌細胞，從而最大限度地減少全身暴露。例子包括：
Polatuzumab vedotin： 標靶 B 細胞上的 CD79b，與化學免疫療法聯合用於治療 DLBCL 。
Brentuximab vedotin： 標靶 間變性大細胞淋巴瘤（ALCL） 和經典型何杰金氏淋巴瘤細胞上表達的 CD30 。
Loncastuximab tesirine： 標靶 CD19，用於治療復發/難治性 DLBCL 。
5.3.2 嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法
CAR T 細胞療法是一種革命性的細胞免疫療法，在患有復發或難治性 B 細胞惡性腫瘤的病人中顯示出前所未有的療效 。該過程包括：
白血球分離術： 從病人血液中收集 T 細胞 。
基因工程： 在實驗室中，使用病毒載體對 T 細胞進行基因改造，使其表達嵌合抗原受體（CAR）。這種合成受體被設計用來識別淋巴瘤細胞表面的特定抗原，最常見的是 CD19 。
擴增： 在實驗室中將工程化的 CAR T 細胞進行增殖，以產生數百萬個抗癌細胞 。
淋巴細胞清除化療： 病人接受短期化療以減少其現有的淋巴細胞，為 CAR T 細胞的擴增和持久存活創造更有利的環境 。
輸注： 將擴增的 CAR T 細胞輸回病人的血液中，它們會尋找並摧毀表達 CD19 的淋巴瘤細胞 。
這種「活體藥物」在大量經預處理的 DLBCL、FL 和 MCL 病人中實現了持久的緩解，而這些病人之前已無其他有效治療選擇 。
5.3.3 雙特異性抗體
雙特異性 T 細胞銜接器（BiTEs）是一類新型的免疫療法藥物，其設計具有兩個不同的結合位點 。抗體的一臂與病人 T 細胞表面的 CD3 蛋白結合，而另一臂與腫瘤特異性抗原（如淋巴瘤細胞上的 CD20）結合。通過物理橋接 T 細胞和癌細胞，這些抗體迫使形成免疫突觸，活化 T 細胞以殺死淋巴瘤細胞。Glofitamab 和 epcoritamab 等藥物已獲批用於治療復發/難治性 DLBCL，並提供了一種有前景的「現成」免疫療法選擇 。
表 5.2：FDA 批准的用於 NHL 的 CAR T 細胞療法
| 產品名稱（品牌名/通用名） | 標靶抗原 | 批准的 NHL 適應症 |
| Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) | CD19 | 復發/難治性（R/R）大 B 細胞淋巴瘤（包括 DLBCL、PMBCL、HGBCL 和轉化型 FL），經 ≥2 線治療後；R/R 濾泡性淋巴瘤，經 ≥2 線治療後 |
| Tisagenlecleucel (Kymriah) | CD19 | R/R 大 B 細胞淋巴瘤（包括 DLBCL、HGBCL 和轉化型 FL），經 ≥2 線治療後 |
| Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) | CD19 | R/R 大 B 細胞淋巴瘤（包括 DLBCL、PMBCL、HGBCL 和 FL 3B 級），經 ≥2 線治療後 |
| Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) | CD19 | R/R 套細胞淋巴瘤，先前接受過包括 BTK 抑制劑在內的治療後 |
DLBCL : Diffuse Large B-Cell Lymphoma, PMBCL: Primary Mediastinal (Large) B-Cell Lymphoma, HGBCL : High-Grade B-Cell Lymphoma
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