第二章：AML 的基因組基礎與風險分層

急性骨髓性白血病（AML）主要是一種遺傳性疾病，其發病機轉涉及一連串促使細胞增殖並阻礙分化的體細胞突變。對於特定細胞的遺傳及分子異常的鑑別，已顯著改變AML的治療策略，使治療模式由過去的「一體適用」趨向基於個體風險調整，即根據白血病本身的生物學特徵訂定治療強度。臨床藥師需熟悉AML基因組譜，以便更精確地評估預後，指導治療決策，並選擇最合適的標靶治療方案。

2.1 細胞遺傳學(cytogenetics)與分子遺傳異常

AML 中的遺傳病變大致分為兩類：可通過細胞遺傳學（核型分析） cytogenetics (karyotyping) 檢測到的大規模染色體變化，以及通過分子技術檢測到的特定基因的突變。

細胞遺傳學（核型分析）: 是一種巨觀，看染色體。

白血病細胞染色體的分析仍然是 AML 中最強大的獨立預後因素之一 。約 50-60% 的成人 AML 病例帶有可檢測到的染色體異常。這些異常被分層為不同的預後風險組：

• 低風險： 此類群主要包括核心結合因子 (core-binding factor, CBF) 白血病，其特徵在於染色體轉位導致對正常造血過程有重要作用的 CBF 轉錄因子複合體功能受損。

  • t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1: 此轉位將 21 號染色體上的 RUNX1 基因與 8 號染色體上的 RUNX1T1 (舊稱 ETO) 基因融合

  • inv(16)(p13.1q22) 或 t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: 這些重排將 CBFB 基因與平滑肌肌凝蛋白重鏈基因 MYH11 融合 。

  • t(15;17)(q24.1;q21.2); PML-RARA: 此轉位定義了 Acute Promyelocytic Leukemia (APL)，這是一種具有獨特生物學特性及高效標靶療法的 AML 亞型。其融合蛋白在 promyelocyte 階段阻斷了骨髓系分化 。

• 高風險： 某些染色體異常與對傳統化療反應極差及高復發率相關。

  • 複雜核型 (Complex Karyotype)： 定義為存在三個或以上不相關的染色體異常 。

  • 單體核型（Monosomal Karyotype）： 此為複雜核型的一種分類，界定為至少存在兩條常染色體的單體現象，或在其他結構異常共存時有一條常染色體單體。此類核型通常與極差的預後相關。

  • 5 號與 7 號染色體的缺失或單體： 5 號染色體長臂的全部或部分缺失 (-5/del(5q)) 或 7 號染色體的缺失 (-7/del(7q)) 是高風險 AML 的經典標記，常與先前的骨髓增生異常或治療相關的 AML 有關。

  • 其他高風險病變： 包括 inv(3)(q21.3q26.2) 或 t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)，t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214，以及染色體帶 11q23 上的 KMT2A 基因（舊稱 MLL）與多種夥伴基因的重排。

分子遺傳學 : 是一種微觀，看基因異常

在約 40-50% 具備正常核型 (CN-AML) 的急性骨髓性白血病患者中，針對特定基因突變進行分子檢測對於風險分層具有關鍵性意義。次世代定序 (NGS) 套組目前已成為診斷的標準程序。

• NPM1 (Nucleophosmin)： NPM1 基因外顯子 12 的突變是 AML 中最常見的遺傳改變，約佔30% 的所有病例，其中50% 的細胞遺傳學是正常的急性骨髓性白血病（CN-AML）。在沒有併發如 FLT3-ITD 等高風險驅動因子的情況下，NPM1 突變預示著較好的預後，並且是 MRD 監測的關鍵標記 。

• FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）：約有 30% 的急性骨髓性白血病（AML）病例檢測到 FLT3 活化性突變。最常見的類型為 juxtamembrane 區域的內部串聯重複（FLT3-ITD），此突變會誘發受體構型上的持續活化，而不再依賴配體刺激，進而促使細胞異常增生。歷來FLT3-ITD 突變與高復發風險及較低總存活率具有顯著相關性。相較之下，酪胺酸激酶區（_FLT3_-TKD）的點突變發生率較低，其對預後的影響則尚未完全釐清 。

• CEBPA (CCAAT/enhancer binding protein α)： 此為骨髓系細胞分化的重要轉錄因子基因，其突變約發生於 10% 的 CN-AML 病例。雙等位基因（雙重）突變歷來被認為與較佳預後相關。2022 年修訂之指引進一步釐清，bZIP 區域的同框突變為歸類低風險的主要決定因素。

• TP53： TP53 為腫瘤抑制基因，其突變常見於複雜或單體核型、治療相關 AML，亦與對化學治療之抗性密切關聯。在急性骨髓性白血病中，_TP53 突變被視為最差預後意義之一的分子標記 。

2.2 2022 年歐洲白血病網路（ELN）風險分層

ELN 遺傳風險分類被廣泛認為是新診斷成人急性骨髓性白血病（AML）患者分層的全球標準，有助於指導緩解後治療策略。2022 年的分類更新，體現了對 AML 生物學持續演化的最新認識，並重點關注新型標靶治療對疾病自然史所產生的重要影響 。

值得注意的是，ELN 分類系統並非一成不變，而是一個能根據治療進展及特定突變預後權重調整的動態框架。例如，2022 年指引已將所有帶有 FLT3-ITD 突變的 AML 歸為中度風險組，取消了過去依據突變與野生型等位基因比例的細分 。此修訂並非暗示 FLT3-ITD 突變在生物學上減弱了侵襲性，實際上是反映了強效 FLT3 抑制劑（如 midostaurin 和 gilteritinib）問世後，能改善既往與此突變相關的不良預後 。

這一現象構成正向反饋迴圈：創新的藥物顯著改變某遺傳亞型的臨床結果，從而促使預後分類系統進行相對應修正。由此可見，藥師必須密切留意新藥批准和指引更新，因兩者在實務運作中高度互為補充且不可分割。2022 年 ELN 分層的主要特點包括：

• Cytogenetics 與基因(分子)數據的整合： 該系統根據病人完整的基因組檢查結果，創建一個統一的風險概況。

• 病變的層級性： 不利風險標記的存在通常會覆蓋有利風險標記。例如，一個帶低風險 NPM1 突變但同時具有高風險 cytogenetics 的病人，將被歸類為高風險 。

• 擴大不利風險分子標記： 2022 年指引現在包括一個「骨髓增生異常相關」基因突變列表 (ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2)。在沒有低風險驅動因子的情況下，這些突變中任何一個的存在都會自動將病人歸入高風險類別。

• 對 TP53 的強調： 多重打擊的 TP53 突變現在被特別列為一個獨立的高風險特徵，突顯其極其負面的影響 。

表3：2022 年 ELN AML 遺傳風險分層