第三章：新診斷 AML 的治療策略

急性骨髓性白血病（AML）新診斷後之處理屬於醫療緊急事件，需及時啟動治療程序。其治療策略通常依循分階段方式進行，而關鍵的初步決策點在於評估患者是否適合接受高強度化學治療。該評估不僅以年齡為參考，亦須綜合考慮患者體能狀態（如 ECOG 評分）、主要器官功能及顯著共病情況。

3.1 分階段治療原則與病人選擇

AML 的治療策略依循分階段且結構化的方法展開，各階段均具特定治療目標。

• 誘導治療 (Induction Therapy)： 此階段旨在迅速減少白血病細胞量，促進正常造血功能恢復，以達成完全緩解 (CR)。治療成效通常於治療開始後約第 28 天，經骨髓切片評估。

• 鞏固治療 (Consolidation Therapy)： 即便獲得 CR，仍可能存在可測得低於顯微鏡檢下微小殘留病灶（Measurable Residual Disease, MRD）。鞏固治療旨在根除這些殘存細胞，以降低復發風險並促進長期治癒。治療方案選擇以 ELN 風險類別為判斷依據。對於中度至高風險病人，異體造血幹細胞移植 (HSCT) 被認為是最有效的治癒途徑，目前亦為 AML 唯一經證實具治癒潛能的療法。

• 病人體能狀態評估：

  • 體能良好 (Fit) 病人： 通常界定為年齡小於 60-65 歲，體能佳且無重大合併症者，可接受高強度、治癒性化學治療。

  • 體能不佳 (Unfit) 病人： 指高齡成人（如 ≥75 歲）或各年齡層但伴有顯著心、肺、肝或腎臟功能障礙，無法承受高強度化療者。

高效、低強度療法的出現，從根本上改變了先前被認為「不適合」的病人的治療前景。過去這些個體僅能接受安寧療護或支持性措施，如今他們有了一種標準照護選項，可以誘導持久的緩解並顯著延長存活期。這一轉變意味著治療年長或體弱病人的風險效益計算已發生巨大變化，臨床藥師必須成為這些新興療法給藥與毒性管理的專家，因為它們現在已是第一線的標準治療。

3.2 體能良好病人的密集誘導與鞏固治療

數十年來，對體能良好病人的意圖治癒性治療的骨幹一直是 cytarabine 與 anthracycline 的組合，隨後是數個週期的高劑量 cytarabine。

3.2.1 "7+3" 誘導方案

體能良好病人的標準誘導方案被普遍稱為 "7+3" 。「7+3」方案近五十年來一直是誘導化療的基石，特別是對於較年輕（通常<60歲）和身體狀況良好的老年成人 。

標準方案組成部分：

• Cytarabine (Ara-C)：Cytarabine是一種嘧啶類似物，一旦轉化為其活性三磷酸形式（ara-CTP），便會摻入DNA並抑制DNA聚合酶，從而阻止DNA合成並誘導快速分裂細胞的死亡。以100-200 mg/m²/天的劑量，連續7天進行持續靜脈輸注 。

• Anthracyclines (蒽環類藥物)：蒽環類藥物通過嵌入DNA並抑制拓撲異構酶II，導致DNA雙鏈斷裂和細胞凋亡。在前3天進行短時間靜脈輸注 。

  • Daunorubicin： 標準劑量歷史上為45 mg/m²/天。然而，一項里程碑式的研究表明，將daunorubicin劑量提高到90 mg/m²/天，可顯著提高60歲以下病人的緩解率和總體生存率，從而確立了這一較高劑量作為年輕、身體狀況良好病人的標準 。

  • Idarubicin： 是另一種常用的蒽環類藥物，親脂性更強，效力更高 。

• 方案： 此方案包括連續 7 天靜脈輸注 cytarabine，劑量為 100-200 mg/m²/天，並在第 1、2、3 天合併靜脈注射 anthracycline，通常是 daunorubicin (60-90 mg/m²) 或 idarubicin (12 mg/m²) 。

• 療效： "7+3" 方案作為全球標準治療已近 50 年，能夠在年輕成人中達到 60-80% 的 CR 率。儘管無數臨床試驗試圖通過添加其他細胞毒性藥物來改進此骨幹方案，但很少有試驗顯示出顯著的存活優勢，這證明了此組合的穩健性 。

• 臨床處理： "7+3" 治療需要在第一個週期進行長時間的住院（通常為 4-6 週）。該方案會引起嚴重且持久的全血球減少，需要密集的支援性照護，包括例行給予預防性抗菌與抗真菌藥物、輸注濃縮紅血球與血小板，以及對嗜中性球減少性發燒的管理 。

3.2.2 高劑量 Cytarabine (HiDAC) 鞏固治療

誘導後達到 CR 的病人將進入鞏固治療以消除殘餘疾病。對於低風險AML病人且不進行移植者，鞏固治療包括多個（通常3-4個）HiDAC週期 。一個常見的HiDAC方案包括以更高的劑量給予cytarabine，例如3 g/m²（老年病人為1.5 g/m²），在每個週期的第1、3、5天，每12小時輸注3小時 。這種高劑量能更好地穿透CNS並克服某些藥物抗性機制。

• 方案： 典型的 HiDAC 方案包括 cytarabine 以 1.5 至 3 g/m² 的劑量，在 28 天週期的第 1、3、5 天，每 12 小時靜脈輸注 3 小時，共進行 3 至 4 個週期。

• 劑量爭議： 鞏固治療中 cytarabine 的最佳劑量一直是廣泛研究的主題。具里程碑意義的 CALGB 8525 試驗確立了 3 g/m² 劑量優於較低劑量 。然而，後續研究，包括 UK MRC AML15 試驗與一項大型統合分析，皆指出中等劑量 (IDAC) 1-1.5 g/m² 可能提供相當的療效，且毒性概況更佳，特別是在神經毒性與骨髓抑制持續時間方面 。2022 年 ELN 指引現在建議將 IDAC 作為有利與中度風險 AML 的合適緩解後療法 。對於低風險的 CBF 白血病病人，特別是年輕病人，一些中心仍偏好使用完整的高劑量 3 g/m² 。

• 關鍵毒性： HiDAC 伴隨著獨特且顯著的毒性，需要藥師的積極管理。

  • 小腦神經毒性： Cytarabine 可引起不可逆的小腦損害，表現為運動失調、構音障礙與眼球震顫。每次給藥前必須進行神經學評估，若發現任何毒性跡象，必須立即停藥以防永久性損傷 。

  • 眼部毒性： 高濃度的 cytarabine 會分泌至淚液中，引起疼痛的化學性結膜炎。通過在 HiDAC 治療期間及完成後 48 小時內例行給予預防性皮質類固醇眼藥水（例如，prednisolone 或 dexamethasone），可有效預防此併發症 。

3.3 體能不佳或年長病人的低強度方法

對於被認為不適合接受密集化療的病人，這些方法包括去甲基化藥物（azacitidine, decitabine）或低劑量cytarabine（LDAC），現在最常與靶向藥物venetoclax聯合使用，這種方案已極大地改善了這一群體的預後。

3.3.1 VIALE-A 方案 (Venetoclax + Azacitidine)

• 作用機制： AML 細胞高度依賴抗凋亡蛋白 BCL-2 來維持其存活。Venetoclax 是一種強效、選擇性的口服 BCL-2 抑制劑，可恢復細胞進行凋亡的能力。Azacitidine 是一種 HMA，在 AML 中具有中等的單藥活性，但與 venetoclax 具有協同作用，可能是通過上調促凋亡蛋白。

• 關鍵試驗 (VIALE-A)： 這項具里程碑意義的第三期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入了 431 名不適合接受密集化療的新診斷 AML 病人。病人以 2:1 的比例隨機分配接受 azacitidine 加 venetoclax 或 azacitidine 加安慰劑。

• 療效： 結果改變了臨床實踐。Venetoclax 組合的 CR + CRi 率顯著高於對照組（66.4% vs. 28.3%, p<0.001）。最重要的是，這轉化為中位總存活期 (OS) 的實質性改善：venetoclax 組為 14.7 個月，而安慰劑組為 9.6 個月（死亡風險比，0.66；p<0.001）。

• 臨床管理要點： 雖然強度低於 "7+3"，但 venetoclax/azacitidine 方案需要細緻的處理，尤其是在第一個週期。

  • 腫瘤溶解症候群 (TLS)： 由於其強效且快速的細胞毒性作用，venetoclax 帶有顯著的 TLS 風險。管理需要根據 blast 計數進行風險分層、積極的靜脈輸液、給予抗高尿酸血症藥物（allopurinol 或 rasburicase），以及頻繁監測電解質與腎功能。為降低此風險，必須進行為期 3-4 天的逐步劑量遞增，通常需要在初始給藥時住院。

  • 骨髓抑制： 此組合具有高度的骨髓抑制性。為使血球計數在週期之間恢復，常需要中斷 venetoclax 及/或 azacitidine 的給藥。可能需要預防性抗微生物藥物與生長因子的支持。

表 4：Venetoclax 聯合療法在 AML 中的關鍵試驗數據