第四章：標靶與免疫療法

過去十年見證了 AML 核准標靶與免疫療法的爆炸性增長，為基因定義的疾病亞群改變了治療典範。對臨床藥師而言，這代表了 AML 藥物治療中最具活力與複雜性的領域，需要對特定藥物、其標靶突變、支持其使用的關鍵臨床試驗數據及其獨特的毒性概況有詳細的了解。

4.1 FLT3 抑制劑

FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) 是一種表達於造血母細胞上的受體酪胺酸激酶。如 FLT3-ITD (internal tandem duplication) 或 FLT3-TKD (tyrosine kinase domain) 等突變會導致受體的 組成性活化 ，進而造成白血病母細胞的失控增殖與存活。FLT3 抑制劑可抑制野生型及突變型 FLT3，從而阻斷 FLT3 的自動磷酸化，抑制下游訊息傳導路徑，包括 RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 STAT5，在白血病細胞中誘導細胞凋亡與細胞週期停滞 。FLT3 基因的突變存在於約 30% 的 AML 病人中，是一個關鍵的治療標靶。

Midostaurin (Rydapt) ： 是首個證實對新診斷急性骨髓性白血病（AML）病人有生存獲益的標靶藥物。它獲准用於新診斷的 FLT3 基因突變（ITD 或 TKD）成人 AML 病人，與標準 7+3 誘導化療和高劑量阿糖胞苷（HiDAC）鞏固治療聯合使用，並可作為單一藥物維持治療長達一年。 

• 關鍵試驗： RATIFY (CALGB 10603)，一項第三期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 。

• 背景與方案： 該試驗納入了 717 名年齡較輕（<60 歲）且新診斷為 FLT3 突變（包括 ITD 與 TKD）的 AML 病人。病人被隨機分配接受標準的 7+3 誘導與 HiDAC 鞏固化療，加上 midostaurin（每日兩次口服 50 mg，於每個週期的第 8-21 天）或安慰劑。鞏固治療後處於緩解狀態的病人，繼續以其分配的研究藥物進行單藥維持治療，最長一年 。

• 療效： 添加 midostaurin 導致主要終點總存活期 (OS) 具有統計學上顯著且臨床上有意義的改善。Midostaurin 組的中位 OS 為 74.7 個月，而安慰劑組為 25.6 個月（死亡風險比，0.78；p=0.009）。最近一項 10 年追蹤分析證實了此存活益處的長期持久性，尤其是在第一次緩解時接受異體 HSCT 的病人中。基於這些結果，midostaurin 併用 7+3 是體能良好且新診斷為 FLT3 突變 AML 病人的標準照護。

Gilteritinib (Xospata) : 作為一種強效且選擇性的第二代 FLT3 抑制劑，獲准作為單一療法，用於治療復發或難治性 (R/R) FLT3 突變型 AML 成人病人。FLT3突變型 AML 病人隨機分配接受Gilteritinib或救援化療。

• 關鍵試驗： ADMIRAL，一項第三期、隨機、開放標籤試驗。

• 背景與方案： 該試驗納入了 371 名復發或難治性 (R/R) FLT3 突變 AML 病人。病人以 2:1 的比例隨機分配接受 gilteritinib 單一療法（每日一次口服 120 mg）或四種預先指定的救援化療方案之一（高強度或低強度）。

• 療效： Gilteritinib 顯示出明顯優於救援化療。Gilteritinib 組的中位 OS（9.3 個月）顯著長於化療組（5.6 個月）（死亡風險比，0.64；p<0.001）。完全緩解伴隨完全或部分血液學恢復 (CR/CRh) 的比率在 gilteritinib 組也顯著較高（34% vs. 15.3%）。Gilteritinib 現已成為 R/R FLT3 突變 AML 病人的標準照護。

Quizartinib (Vanflyta)： 另一種強效的第二代 FLT3 抑制劑，quizartinib 已獲准用於新診斷的 FLT3-ITD 陽性急性骨髓性白血病，與標準化療聯合使用，並作為維持性單藥治療。

• 關鍵試驗 : 第三期 QuANTUM-First 試驗

• 背景與方案 : 該試驗將 539 名成人（18-75 歲）隨機分配至 quizartinib 或安慰劑組，與 7+3 誘導化療和 HiDAC 鞏固化療聯合使用，隨後進行長達 3 年的維持治療。

• 療效 : 其試驗主要終點總生存期（OS），quizartinib 組的中位 OS 為 31.9 個月，而安慰劑組為 15.1 個月（HR 0.78；p=0.032）。在 QuANTUM-R 試驗中，quizartinib 也在復發/難治性（R/R）中顯示出療效，將中位 OS 提高至 6.2 個月，而救援化療組為 4.7 個月。

4.2 IDH1/IDH2 抑制劑

isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) 或 2 (IDH2) 的突變導致致癌代謝物 2-hydroxyglutarate (2-HG) 的積累，從而阻斷細胞分化。IDH 抑制劑可阻斷突變的酵素，耗盡 2-HG，並促進白血病 blasts 成熟為功能性嗜中性球 。

Ivosidenib (IDH1 抑制劑)

• 關鍵試驗（第一線）： AGILE，一項第三期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 。

• 背景與方案： 納入了 146 名不適合接受密集化療的新診斷 IDH1 突變 AML 病人。病人接受 azacitidine 加上 ivosidenib（每日一次口服 500 mg）或安慰劑。

• 療效： Ivosidenib 與 azacitidine 的組合優於單獨使用 azacitidine。主要終點無事件存活期 (EFS) 顯著改善 (HR 0.33)。Ivosidenib 組合的中位 OS 為 24.0 個月，而安慰劑加 azacitidine 組為 7.9 個月。

• 復發/難治性背景： Ivosidenib 也被核准作為 R/R IDH1 突變 AML 的單一療法，基於一項單臂第一期研究，其中 CR+CRh 率為 32.8%，中位 OS 為 8.8 個月。

Enasidenib (IDH2 抑制劑)

• 關鍵試驗 (R/R)： IDHENTIFY，一項第三期、隨機、開放標籤試驗。

• 背景與方案： 納入了 319 名年長的 R/R IDH2 突變 AML 病人。病人被隨機分配接受 enasidenib 單一療法（每日一次口服 100 mg）或常規照護方案（azacitidine、cytarabine 或支持性照護）。

• 療效： 該試驗未達到改善 OS 的主要終點。Enasidenib 的中位 OS 為 6.5 個月，而常規照護方案為 6.2 個月 (p=0.23)。然而，enasidenib 顯示出有意義的臨床活性，其總體反應率 (ORR) 顯著較高（40.5% vs. 9.9%, p<0.001），且中位 EFS 較長（4.9 vs. 2.6 個月, p=0.008）。其最初的核准是基於一項第一/二期研究，在相似的 R/R 人群中顯示 ORR 為 40.3%，中位 OS 為 9.3 個月。

4.3 抗 CD33 抗體藥物複合體 (ADC)

Gemtuzumab Ozogamicin (GO)

• 機制： GO 是一種 ADC，將人源化的抗 CD33 單株抗體與強效細胞毒性劑 calicheamicin 連接。在與 AML 細胞上的 CD33 抗原結合後，複合物被內化，calicheamicin 被釋放，引起 DNA 雙股斷裂與細胞死亡 。

• 關鍵試驗： ALFA-0701，一項第三期、隨機、開放標籤試驗 。

• 背景與方案： 納入了 271 名成人（年齡 50-70 歲）新診斷的 de novo AML 病人。病人被隨機分配接受標準的 7+3 化療，併用或不用 GO，GO 以較低的分次劑量 3 mg/m² 在誘導期的第 1、4、7 天給予。

• 療效： 添加 GO 顯著改善了主要終點 EFS（中位 17.3 個月 vs. 9.5 個月；HR 0.58；p=0.0003）。雖然 OS 的最終分析有利於 GO 組，但未達到統計學顯著性。隨後一項對五個隨機試驗的統合分析證實了 GO 的益處，顯示其顯著降低了復發風險，並在 5 年 OS 上有輕微但顯著的改善，尤其是在低與中度風險 cytogenetics 的病人中。

表5：AML 標靶與免疫療法關鍵臨床試驗總結

4.4 新興免疫療法：檢查點抑制劑與細胞療法

雖然 GO 目前為唯一獲批之免疫治療方案，但針對急性骨髓性白血病（AML）的多種免疫基礎療法正積極開發中。

• 免疫檢查點抑制劑（ICIs）：ICIs 屬於單株抗體藥物，可阻斷 T 細胞上如 PD-1 及 CTLA-4 等抑制訊號，進而解除免疫系統抑制並促使 T 細胞攻擊癌細胞。儘管 ICIs 單獨使用時在 AML 中療效有限，其與低甲基化試劑（HMAs）聯合治療具備生物學合理性，原因在於 HMAs 能提升腫瘤抗原表達及增強免疫辨識能力。目前，多項臨床試驗正評估 azacitidine 聯合 nivolumab（抗 PD-1）或 ipilimumab（抗 CTLA-4）在復發/難治病例與移植後維持治療領域的應用成效。

• 雙特異性 T 細胞接合器（BiTEs）：BiTE 分子屬於創新型抗體結構，旨在將 T 細胞（透過 CD3 位點）與 AML 細胞上的腫瘤特異性抗原（如 CD33 或 CD123）連結，強化 T 細胞活化，進而產生定向且高效的白血病細胞殺傷作用。當前，多款 BiTEs 正處於AML 臨床研究階段。

• 嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法：該療法屬過繼性細胞治療，利用患者自體 T 細胞經基因改造以表現能識別腫瘤抗原之 CAR，隨後回輸以執行目標細胞清除。儘管針對 CD19 的 CAR-T 療法已在 B 細胞急性淋巴性白血病中取得重大進展，在 AML 中其發展受限於目標選擇困難。由於 CD33 與 CD123 同時表現在正常造血祖細胞及白血病細胞，專一性不足的 CAR-T 細胞可能造成永久性骨髓功能障礙。目前研究著重於尋找 AML 特異性更高的標的，以及開發帶有安全開關或邏輯閘設計的 CAR-T 細胞，以優化治療的特異性與安全性。