第二章、臨床表現、病理診斷與免疫組織化學

臨床表現與轉移模式

• 肺部腫瘤分布。SCLC 患者通常表現為巨大的肺門腫塊 (Hilar mass) 與縱膈淋巴結腫大 (Mediastinal lymphadenopathy) 。周邊單一結節且無中央淋巴結腫大的表現極為罕見。 ⁽¹⁾

• 肺部症狀。腫瘤阻塞支氣管可引起持續性咳嗽、喘鳴 (wheezing) 或阻塞性肺炎。隨著腫瘤侵犯肺門與縱膈腔，患者常出現呼吸困難 (dyspnea) 、胸痛及咳血。 ⁽³⁾

• 周遭器官壓迫。若喉返神經受壓迫可導致聲音沙啞，食道受壓迫則引起吞嚥困難。

• 上腔靜脈症候群 (Superior Vena Cava Syndrome, SVCS)。巨大的縱膈腔淋巴結轉移可能壓迫上腔靜脈，導致上腔靜脈症候群 ，表現為面部、頸部及上肢的水腫、發紺，以及前胸壁靜脈怒張。這在 SCLC 患者中較 NSCLC 更為常見，往往需要緊急的放射治療或化學治療介入。

• 轉移症狀。患者常伴隨廣泛轉移的症狀，如體重減輕、衰弱、骨痛及神經系統受損。
  若轉移到腹腔可能有腹痛、眼睛或皮膚發黃 、灼熱刺痛感、發燒、肌肉無力、大小便失禁等症狀。
  若轉移到腦部則可能有頭痛、意識混亂、言語不清、協調性差或肢體無力等症狀。

2.2 神經內分泌副腫瘤症候群 (Paraneoplastic Syndromes)

• SCLC 以伴隨多種神經與內分泌副腫瘤症候群而聞名，這些症狀有時先於癌症確診出現，且與腫瘤負荷量未必成正比。 ⁽¹⁾

• 內分泌症狀病因：癌細胞所分泌的異位性胜肽激素 (Ectopic peptide hormone)，如荷爾蒙一樣作用於遠端器官，造成如抗利尿激素分泌不當症候群 (SIADH) 或是庫欣氏症候群 (Cushing Syndrome)。若抗腫瘤治療成功，相關症狀通常具可逆性，可隨之緩解。 ⁽⁴⁾

• 神經學症狀病因：由針對癌細胞所表現之神經蛋白，進而觸發的抗體或細胞中介免疫反應。這些自體免疫反映可能導致Lambert-Eaton 肌無力症候群或是腦脊隨發炎。

表2：常見的神經內分泌副腫瘤症候群

2.3 病理學診斷與鑑別

• SCLC 屬於高惡性度神經內分泌癌 (High-grade neuroendocrine carcinoma)。其典型的組織學特徵 (H&E 染色) 包括：小藍圓細胞、細胞質稀少、核質比高 (high N/C ratio) 、染色質呈細顆粒狀且核仁不明顯或缺失。 ⁽¹⁾

2.3.1 免疫組織化學 (IHC) 的關鍵角色

由於 SCLC 的活檢樣本常遭受擠壓 (Crush artifact) 或出現大片壞死，單靠H&E染色有時難以與其他小藍圓細胞腫瘤區分，因此 IHC 染色至關重要。 ⁽¹⁾

• 神經內分泌標記 (Neuroendocrine Markers)：

  • INSM1 (Insulinoma-associated protein 1)：最標誌性的標記，其在 SCLC 中的敏感性與特異性極高 (約 95% SCLC 陽性)。

  • CD56 (NCAM)、Chromogranin A、Synaptophysin：傳統神經內分泌標記。需注意約 10% 的 NSCLC 也可能表達這些標記，因此不能單獨依賴這些標記進行診斷。

• 上皮標記：

  • Cytokeratin (AE1/AE3, CAM5.2)：幾乎所有 SCLC 均呈陽性，通常呈現核旁點狀分佈。

  • TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1)：約 85-90% 的 SCLC 為陽性。

• 鑑別診斷標記：

  • Ki-67 (Proliferation index)：SCLC 的 Ki-67 指數極高 (通常 >50-80%) ，這有助於與典型類癌 (Typical Carcinoid) 及非典型類癌 (Atypical Carcinoid) 區分，後者的增殖指數顯著較低。(註：Carcinoid為生長緩慢的神經內分泌腫瘤)

  • p63 / p40：通常為陰性，用於排除鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma) 。但在 SCLC 中可能呈侷灶性陽性。

  • Napsin A：通常為陰性，用於排除腺癌 (Adenocarcinoma) 。

2.3.2 困難診斷與分子檢測

• 對於形態學高度疑似 SCLC 但傳統神經內分泌標記全陰性的病例，NCCN 建議可考慮檢測 POU2F3。此外，雖然 SCLC 的治療通常不依賴驅動基因，但對於無吸菸史或輕度吸菸者，NCCN 專家小組強烈建議考慮進行全面的分子基因檢測，以排除轉化型 SCLC (如 EGFR 突變肺癌經 TKI 治療後轉化) 或其他罕見亞型，因為這可能改變治療策略。 ⁽¹⁾