第四章、侷限期 (Limited-Stage) SCLC之治療指引

• LS-SCLC 的治療目標為治癒。主要手段為化療結合放射治療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT) 。僅有極少數真正的 Stage I-IIA病人接受手術才具效益。 ⁽¹⁾

4.1 極早期 (Stage I-IIA) 的手術治療角色

僅有少數 (<5%) SCLC 患者在確診時為真正的 Stage I-IIA (T1-2, N0)。

• 手術適應症：經病理確認淋巴結陰性 (N0) 的 T1-2 期患者，對於無吸菸史且活檢提示 SCLC 的小病灶，應積極考慮手術切除，因為這可能是被誤診的類癌 (Carcinoid)。

• 術式建議：肺葉切除術 (Lobectomy) 合併縱膈淋巴結清掃。不建議全肺切除 (Pneumonectomy) ，若需全肺切除則應轉向放化療。

• 術後輔助治療：

  • R0 切除且病理 N0：輔助化療 (Cisplatin + Etoposide) 。

  • 病理 N+ (淋巴結陽性)：輔助化療 + 縱膈放射治療 (Concurrent 或 Sequential) 。

  • R1/R2 切除：術後同步放化療 (Chemoradiation) 。

• SABR (Stereotactic Ablative Radiotherapy) 的角色：對於不適合手術或拒絕手術的 Stage I-IIA 患者，立體定位消融放療 (SABR) 接續輔助化療是合理的選擇 (Category 2A)。

4.2 侷限期標準治療-同步放化療 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)

• 首選：對於絕大多數侷限期患者 (非手術候選者) ，同步放化療是治療基石 (Category 1) 。

• 化療合併胸腔放療的早期研究實證：Pignon 等人的早期統合分析，研究了13 項隨機試驗共 2,103 名侷限期小細胞肺癌 (LS-SCLC) 患者接受胸腔放射治療之差異。結果顯示化療合併胸腔放射治療，相較於單純接受化療，相對死亡風險為0.86 (p < 0.001)， 3 年存活率的絕對差異為 5.4%。此統合分析證實了化療合併胸腔放療在侷限期SCLC的標準地位。 ⁽⁵⁾

4.2.1 CCRT中的化療方案

• 首選 (Preferred)：Cisplatin + Etoposide (EP療法) 。

  • 早期研究實證：由挪威肺癌研究小組 (NLCSG) 執行的一項隨機分派試驗，探討了侷限期SCLC治療中的化療方案。436 名患者被隨機分配至EP (Etoposide + Cisplatin) 或是CEV (Cyclophosphamide + Epirubicin + Vincristine) 療法共五個療程，兩組都於第 3 週期同步接受胸部放射治療 (TRT)。 ⁽⁶⁾

  • 結果顯示，EP組的 2 年與 5 年存活率 (14%與5%) 均顯著高於CEV組 (6% 與 2%)。此試驗奠定了EP療法在CCRT的地位。

• Cisplatin與Carboplatin療效相當，可依副作用考量互相替換。

  • 在一項納入 663 名SCLC患者的統合分析中（其中 32% 為侷限期 SCLC，68% 為廣泛期 SCLC，含cisplatin化療與含Carboplatin化療在下列指標上均無顯著差異：客觀反應率 (ORR): 67% vs. 66%；無惡化存活期中位數 (mPFS): 5.5 vs. 5.3 個月；整體存活期中位數 (mOS): 9.6 個月 vs. 9.4 個月。兩種鉑類藥物在SCLC可視為等效。 ⁽⁷⁾

  • 副作用差異：Cisplatin神經與腎毒性較高，而Carboplatin則是血液毒性高。

• 合併治療時程。建議在化療的第一或第二週期內同時開始放射治療。

• G-CSF/GM-CSF之使用。G-CSF/GM-CSF 在同步放化療期間通常不推薦使用 (Category 1 不推薦 GM-CSF) ，以避免加重血小板低下或肺毒性風險。 ⁽¹⁾

4.2.2 CCRT中的放射治療方案 (Thoracic RT)

放射治療的劑量與分割方式是爭論焦點，NCCN指引提供了兩種標準選項。目前以常規分割為主：

1. 超分次加速放射治療 (Hyperfractionated Accelerated RT)：

   • 加速實驗組 (BID): 總劑量 45 Gy，分 30 次照射 (1.5 Gy/次，每日兩次)，為期 3 週。

   • 對照組 (QD): 總劑量 45 Gy，分 25 次照射 (1.8 Gy/次，每日一次)，為期 5 週。。

   • 實證：基於 INT 0096 試驗，此加速方案與對照相比，其5年存活率顯著優於對照組 (26% vs 16%) ，雖然加速組別的 3 級以上食道炎發生率較高，但仍被視為 Category 1 的標準。

   • 缺點：每日兩次的放射治療在實務操作上相當困難，病人較難以配合。 ⁽⁸⁾

2. 傳統分次放射治療 (Conventionally Fractionated RT)：

   • 放射療程：60-70 Gy，每日一次 (QD)，6-7 週完成 (2.0 Gy/fraction) 。

   • 實證：基於 CONVERT 試驗。該試驗比較了66 Gy QD與45 Gy BID。結果顯示兩者的整體存活其中位數無顯著差異 (mOS: 25 個月 vs 30 個月; P=0.38)，但QD的四級以上嗜中性白血球低下顯著低於BID組別 (49% vs 38%, p=0.05)。雖然未能證明 66 Gy QD 療效優於 45 Gy BID，但 66 Gy QD 的毒性特徵是更可以接受的。 ⁽⁹⁾

   • CALGB 30610 (RTOG 0538) 試驗：比較 70 Gy QD 與 45 Gy BID，結果同樣顯示整體存活中位數相當 (mOS: 30.5 個月 vs 28.5 個月)。 ⁽¹⁰⁾

   • 結論：由於每日兩次放療在後勤操作上的困難，每日一次的高劑量方案 (60-70 Gy) 在美國廣泛被接受作為替代標準。

4.3 鞏固免疫治療 (Consolidation Immunotherapy)

• CCRT後的Durvalumab鞏固療法。NCCN 指引建議，對於在完成同步放化療 (CCRT) 後未出現疾病惡化的侷限期 SCLC 患者，應給予 Durvalumab 作為鞏固治療。(Category 1) ⁽¹⁾

4.3.1 Durvalumab鞏固療法-ADRIATIC 試驗深度解析

• 背景與臨床意義：過去數十年，LS-SCLC 的標準治療僅為 CCRT，且後續的免疫鞏固治療試驗 (如 STIMULI) 均以失敗告終。而ADRIATIC試驗是一項里程碑式的第三期試驗，其結果首次確立了免疫治療在 LS-SCLC 於鞏固期的價值。 ⁽¹¹⁾

• 試驗設計：納入 730 名 Stage I-III 侷限期 SCLC 患者 (PS 0-1)，患者已完成 CCRT (含鉑類+Etoposide 及胸部放療) ，且影像學確認無疾病惡化。

  • 隨機分配 (1:1:1) 至三組 (1) Durvalumab 單藥組 (1500 mg Q4W)、(2) 安慰劑組、(3) Durvalumab + Tremelimumab 組 (此組數據尚未完全成熟，非本指引主要分析對象)。並持續治療至疾病惡化或最長 24 個月。

  • 預防性腦部照射 (PCI) 為選用，需在隨機分組前完成。

• 關鍵療效數據：

  • 整體存活期中位數 (mOS)：Durvalumab 組為 55.9 個月，顯著優於對照組的 33.4 個月 (HR: 0.73 ; P=0.0104)。

  • 無惡化存活期中位數 (mPFS) 16.6 個月，顯著優於對照組 9.2 個月(HR: 0.76; P=0.0161)。

  • 3 年存活率：Durvalumab 組約為 56.5%，安慰劑組為 47.6%。

• PCI 與 durvalumab 的施打順序：NCCN指引建議，若臨床決定進行 PCI，應在開始 Durvalumab 鞏固治療之前完成，以避免潛在的神經毒性疊加或治療延遲。

4.3.2 Atezolizumab鞏固療法的失敗-Alliance LU005試驗

• 試驗設計：納入730 名Stage I-III 侷限期 SCLC患者，並於分組前先接受一個週期的化學治療(含鉑類/Etoposide)，隨後以 1:1 隨機分配至單純CCRT或CCRT 合併 Atezolizumab (1200 mg IV Q3W)，最高給藥 17 個週期 。 ⁽²⁸⁾

• 關鍵療效數據-整體存活期中位數 (mOS)：CCRT 組為 39.5 個月；Atezolizumab + CCRT 組為 33.1 個月 (HR: 1.11, 95% CI: 0.85–1.45)，未達到統計顯著差異。

• 結論：Alliance LU005試驗證實於CCRT中加入atezolizumab並加上期鞏固療法，無法延長整體存活期。

表4: NCCN指引侷限期SCLC進行CCRT時/以後建議的全身性療法

MA: meta-analysis