第六章、後續治療與支持性照護

• SCLC 患者復發率極高，且復發後往往對治療產生抗性。以往會以無化療間隔 (CTFI, Chemotherapy-Free Interval) 小於或大於 3-6 個月來嚴格區分「抗藥性」與「敏感性」復發。最新的NCCN指引轉而建議根據臨床專業判斷選擇方案，並強調了新藥的角色。 ⁽¹⁾

• 若臨床上判斷為一線化療仍具敏感性，或上述CTFI大於6個月，可考慮再次使用一線療法。

6.1 Tarlatamab-雙特異性抗體的新紀元

NCCN 推薦等級：Category 1, Preferred (首選)。

• 藥物機制：Tarlatamab是一種雙特異性抗體與 T 細胞銜接器 (BiTE)。它的一端結合腫瘤細胞表面的 DLL3 (Delta-like ligand 3)，另一端結合 T 細胞表面的 CD3。DLL3 在 85~94% 的 SCLC 中異常表達，而在正常組織中表達極少，這使得 Tarlatamab 能精準引導 T 細胞毒殺腫瘤。

• DeLLphi-304 第三期試驗數據 (2025年更新)：

  • 受試者：509位曾接受過鉑類化療及其他治療後復發的 SCLC 患者 (中位治療線數為 2 線，多數已接受過免疫治療) ，並被隨機分配接受 Tarlatamab (10 mg IV Q2W) 或由醫師選擇的化學治療方案 (包括 Topotecan、Lurbinectedin 或 Amrubicin)。 ⁽¹⁷⁾

  • 主要結果：總存活期中位數 (mOS)：實驗組13.6 個月對比對照組8.3 個月 (HR: 0.60; P<0.001)。顯示tarlatamab相較於二線化療能顯著延長存活率達5個月以上。

  • 無惡化存活期 (mPFS) 中位數：實驗組5.3 個月對比對照組4.3 個月 (HR: 0.71; P=0.002)。

  • 副作用：三級以上 (含) 副作用實驗組 (27%) 低於對照組 (62%)。

  • 結論：DeLLphi-304試驗顯示Tarlatamab單方為更安全且有效之二線療法。

• 安全性與管理：

  • 細胞激素釋放症候群 (CRS, Cytokine-Release Syndrome)：常見 (約 50%) ，但多為 1-2 級。主要發生在第一次給藥後。首次給藥通常需住院監測，且應確保醫院備有 Tocilizumab 作為 CRS 的解毒劑。

  • 神經毒性 (ICANS, Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome)：發生率較低，但仍需注意。

• 評論：Tarlatamab 的批准是 SCLC 後線治療的重大突破，特別是在免疫治療失敗後的患者中展現了前所未有的療效，於二線治療的中位存活期超過一年。

6.2 Lurbinectedin—轉錄抑制劑

NCCN 推薦等級：Preferred。

• 藥物機制：Lurbinectedin 是一種選擇性致癌轉錄因子抑制劑，能結合 DNA 小溝，導致腫瘤細胞凋亡，並調節腫瘤微環境 (抑制腫瘤相關巨噬細胞) 。

• Basket Trial試驗納入105位已接受過一線療法之廣泛期SCLC患者，並給予Lurbinectedin 3.2 mg/m² IV Q3W治療。 ⁽¹⁸⁾

  • 療效結果：客觀反應率35.2%，無惡化存活期中位數3.5個月，中位總存活期為9.3個月。

  • 分群分析：在「鉑類敏感」 (CTFI ≥ 90 天) 患者中，ORR 達 45%；在「鉑類抗藥」 (CTFI < 90 天) 患者中，ORR 為 22%。

• ATLANTIS 第三期試驗： ⁽¹⁹⁾

  • 比較 Lurbinectedin + Doxorubicin 聯合療法 vs. Topotecan 或 CAV (cisplatin/etoposide/irinotecan)。

  • 雖然未能達到 OS 顯著差異的主要終點 (8.6 個月 vs 7.6 個月, HR 0.97) ，但在血液學毒性方面，Lurbinectedin 組顯著優於傳統化療 (特別是 4 級中性粒細胞減少症發生率較低) 。

• NCCN 指引基於二期數據及 FDA 核准，建議單藥 (3.2 mg/m² Q3W)作為二線療法選擇 。

6.3 其他後線治療選項

• Topotecan：口服或靜脈注射。為傳統標準二線療法，但毒性較大 (貧血、血小板低下、疲勞) 。Category 2A。在一項臨床試驗顯示約24.3%客觀反應率，相較於CAV療法的18.3%，另外中位存活時間為25週，相較於CAV組別的24.7週，且topotecan療法四級以上血液毒性較CAV療法為低。 ⁽²⁰⁾

• Irinotecan (350 mg/m2 IV Q3W)，(Category 2A，Preferred)。在dinutuximab的後線SCLC三期臨床試驗顯示，其單藥治療的客觀反應率與topotecan接近 (18.9% vs 20.2%)。 ⁽²¹⁾

• Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel)，(Category 2A)。
  Paclitaxel單藥療法的二期試驗顯示，其ORR介於24~29%。 ⁽¹⁾

• Temozolomide：於二期試驗顯示期ORR約23%。另外，對於有腦轉移且 MGMT 啟動子甲基化的患者特別有用，因其具有良好的血腦屏障穿透能力。 ⁽¹⁾

• 免疫檢查點抑制劑 (Nivolumab/Pembrolizumab)：
  儘管 FDA 撤回了其在 SCLC 的後線適應症 (因 CheckMate 331 和 KEYNOTE-604 驗證性試驗未達 OS 終點) ，NCCN指引仍保留其作為選項 (Category 2A) 。這主要針對初治時未曾使用過 ICI 的復發患者，為他們提供接受免疫治療的機會。 ⁽¹⁾

6.4 支持性療法：血球保護劑CDK 4/6抑制劑-Trilaciclib

• 機轉：Trilaciclib 是一種短效的 CDK4/6 抑制劑，需在化療前4小時給藥240 mg/m2單劑，可暫時使骨髓造血幹細胞與祖細胞停滯在 G1 期，讓其對細胞週期依賴性的化療藥物 (如 Topotecan 或鉑類/Etoposide) 產生抵抗力，從而達到血球保護的效果。

• 實證：自三項第二期SCLC試驗的統合資料顯示，相較於對照組，Trilaciclib的使用能顯著降低G-CSF、ESA使用或是紅血球輸血比率 (28.5% vs 56.3%, p<0.0001；3.3% vs 11.8%, p=0.0254；以及14.6% vs. 26.1%, p=0.0252)，並改善患者的生活品質。 ⁽²²⁾

• 適應症：此藥已於2021年獲得FDA適應症。NCCN 指引建議可作為預防性支持療法，用於 ES-SCLC 患者接受化學治療前，以減少化療引起的骨髓抑制。