第九章、轉移大腸直腸癌二線與後線全身性治療

當第一線治療失效（疾病惡化）後，需依據前線用藥史、殘存毒性及基因型調整策略。

9.1 二線治療：換藥與跨線使用

• 更換化療骨幹：若一線使用 Oxaliplatin (FOLFOX)，二線則轉換為 Irinotecan (FOLFIRI)，反之亦然。

• 抗血管新生藥物的持續抑制：TML (ML18147) 試驗證實，即便一線使用 Bevacizumab 後惡化，二線更換化療骨幹並繼續使用 Bevacizumab（跨線治療），仍能顯著延長存活期 。此外，新型抗血管新生藥物如 Aflibercept 或 Ramucirumab 搭配 FOLFIRI 亦是標準的二線選擇。

9.2 第三線與後線治療：新藥百花齊放

對於標準化療（5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan）與生物製劑均無效的難治性患者，近年來有多項新藥獲批，大幅豐富了後線治療的選擇。

• TAS-102 (Trifluridine/tipiracil) + Bevacizumab：這是一個口服化療藥物組合。具里程碑意義的 SUNLIGHT 試驗 顯示，在難治性 mCRC 患者中，TAS-102 聯合 Bevacizumab 相較於單用 TAS-102，顯著延長了整體存活期（10.8 個月 vs 7.5 個月）與無惡化存活期。此組合目前是 NCCN 建議的第三線首選方案（Category 1）。

• Regorafenib：口服多激酶抑制劑。雖然有效，但在標準劑量下常引起疲勞與嚴重的手足皮膚反應。ReDOS 試驗 證實，採用劑量遞增策略（首週 80mg -> 次週 120mg -> 第三週 160mg）能在不影響療效的前提下，顯著改善患者的耐受性 。

• Fruquintinib（伏腸剋）：這是一種高選擇性的 VEGFR 1/2/3 抑制劑。全球性 FRESCO-2 試驗 證實，對於已接受過多線治療（包含 TAS-102 或 Regorafenib）的患者，Fruquintinib 仍能顯著延長存活期，且安全性良好。該藥已獲得 FDA 及台灣食藥署核准用於後線治療 。

9.3 特定基因突變的後線精準治療

• BRAF V600E 突變：二線治療首選 Encorafenib + Cetuximab。BEACON CRC 試驗 證實，此雙標靶方案能有效阻斷 BRAF 路徑的異常訊號，顯著優於傳統化療，成為此類預後極差患者的標準治療 。

• HER2 陽性：對於 RAS 野生型且 HER2 擴增（約佔 3%）的患者，可使用雙重 HER2 阻斷療法 Tucatinib + Trastuzumab（MOUNTAINEER 試驗）或抗體藥物複合體 T-DXd (Trastuzumab deruxtecan)（DESTINY-CRC 試驗），均展現出令人驚豔的腫瘤反應率 。

• KRAS G12C 突變：這類過去被認為「無藥可醫」的突變，現在有了突破。Adagrasib 或 Sotorasib（KRAS G12C 抑制劑）聯合抗 EGFR 抗體（Cetuximab/Panitumumab），在 KRYSTAL-1 與 CodeBreaK 300 試驗中顯示出顯著療效，並已獲 FDA 核准 。