第一章、頭頸癌總覽

頭頸癌是一種具有高度異質性、診斷晚且復發率高的腫瘤。在進入分期前我們須詳細了解頭頸部解剖生理與組織學構造，並深入了解其致病原因。

1.1 頭頸部解剖與組織學構造^[1]

• 頭頸癌 (Head & Neck Cancer) 在臨床上必須精確區分位置，包括在頭部與頸部的各項解剖部位：口腔 (Oral cavity)、鼻腔 (Nasal cavity)、口咽 (Oropharynx)、鼻咽 (Nasopharynx)、下咽 (Hypopharynx) 及喉部 (Larynx) ；但不包括腦部或眼睛之頭部與頸部。

• 不同原發位置的癌症在成因 (如HPV關聯性) 與治療選擇上均存在差異。

1.1.1 口腔 (Oral cavity) 的解剖構造^[1]

• 口腔是消化系統的入口，也是呼吸、發音與表情的重要結構。它位於頭面部下方，前通外界，後接口咽，主要功能包括食物攝取與初步咀嚼、味覺辨識、吞嚥起始、言語清晰發音，以及維持口腔濕潤與防禦微生物入侵。

• 口腔可分為口腔前庭 (於唇、頰與牙齒之間) 和固有口腔 (牙弓內側腔室) 兩部分。

  • 口腔前庭 (Oral vestibule)的結構包括：嘴唇 (lip)、頰黏膜 (Buccal mucosa)、牙齦 (Gingiva)。

  • 固有口腔 (Oral cavity proper) 的結構則包括：硬顎 (Hard palate，口腔頂部的硬骨部分)、軟顎 (Soft palate，口腔頂部後方的柔軟部分)、智齒後三角區 (Retromolar trigone)、舌頭的前三分之二、口底 (Floor of mouth)。

[a]發生於舌前2/3的癌症被分類為口腔癌；而位於舌頭後1/3的癌症則屬於口咽癌。

1.1.2 鼻腔 (Nasal cavity) 之解剖構造與功能 ^[2]

• 鼻腔 (Nasal cavity)：位於呼吸道最頂部，透過鼻孔與外在空氣相通，並透過後鼻孔與鼻咽部相通。鼻腔由鼻中隔分隔成左右兩個獨立的腔，並由上鼻甲 (superior turbinate)、中鼻甲 (middle turbinate)、下鼻甲 (inferior turbinate) 構成的間隔以加大與空氣接觸的表面積。鼻甲上的黏膜能協助氣流過濾與加濕功能。

• 鼻竇 (Nasal sinus)：為在鼻孔周圍的骨骼內部含有空氣的體腔，並與鼻腔相通。鼻竇包含位於顱骨前側額骨、篩骨、蝶骨和上頜骨內的四對空腔 (左右對稱)：雙眼上方的額竇 (frontal sinuses)、兩眼之間的篩竇 (ethmoidal sinuses)、眼睛後方的蝶竇 (sphenoid sinus) 和雙眼下方的上頜竇 (maxillary sinuses)。

• 鼻腔的生理功能：

  • 加濕空氣：當空氣通過鼻腔時，鼻腔內的血管會使氣流溫度會升高至體溫，並將其濕度提升至接近100%。

  • 過濾清除：鼻腔黏膜層會分泌黏液，負責覆蓋表面並協助黏膜纖毛，以清除微小氣溶膠粒子。

  • 嗅覺傳遞：鼻腔負責捕捉帶有氣味的粒子，並將其傳遞至位於上鼻甲內側的嗅隱窩(Olfactory recesses)。

  • 免疫功能：鼻腔黏膜上的黏液具有免疫球蛋白A (immunoglobulin A)、溶菌酶 (lysozymes) 與乳鐵蛋白 (lactoferrin) 能有效抑制病原體生長。

1.1.3 咽部與喉部的解剖構造 ^[1]

• 咽部 (Pharynx)：為一條中空的肌肉管，起點位於鼻腔後方，向下開口於喉部與食道，向下分別連結前側的喉部 (Larynx) 及後方的食道 (Esophagus)。從矢狀切面來看，咽部由上而下可以分為鼻咽 (Nasopharynx)、口咽 (Oropharynx)、下咽 (Hypopharynx) 三個部位。

• 喉部 (Larynx)：其結構由纖維彈性組織及軟骨來提供支撐，為內覆黏膜的管狀空間。中央由兩瓣真聲帶 (Vocal cords) 形成之狹小通道為聲門 (Glottis) 。可藉由內喉肌群來控制軟骨移動，從而精確調節氣流大小與路徑。喉部可按照聲門之相對位置分為三個主要區域：聲門上區、聲門區、聲門下區。

  • 聲門上區 (Supraglottis)：位於會厭尖端和真聲帶之間的區域；包括杓狀會厭、假聲帶和室部。

  • 聲門 (Glottis)：包含兩瓣真聲帶頂部至其下方1公分之間的區域。

  • 聲門下區 (Subglottis)：聲門下緣與環狀軟骨下緣之間的區域

1.1.4 頭頸部位組織學構造 ^[3]

口腔組織學。口腔黏膜由三層組織構成：

• 最外層為口腔上皮 (Oral epithelium)，由鱗狀複層上皮 (Squamous stratified epithelium) 組成，其厚度和角化程度取決於口腔的位置和功能需求。如舌黏膜的上皮細胞為角化鱗狀上皮，有乳突形狀以增加與食物接觸之表面積；而咀嚼部位包括牙齦、硬顎、舌背) 之角化程度高，以維持較高的機械性支撐。

  • 而口腔上皮又可以分為四小層，由外而內分別為角質層 (Stratum corneum)、顆粒層 (Stratum granulosum)、棘層 (Stratum spinosum)、基底層 (Stratum basale)。

  • 基底層由一層立方或柱狀細胞構成。這些細胞具有有絲分裂能力，持續為每日脫落的上皮細胞提供新生細胞以維持平衡。

  • 基底層新生頻率：口腔黏膜上皮更新週期約為14-21天。

• 中層為固有層 (Lamina propria)，為結締組織，內涵血管、神經、纖維母細胞、巨噬細胞與肥大細胞等組成。

• 最深層為黏膜下層 (Submucosa)，由緻密不規則結締組織構成，含有血管和神經的纖維膠原蛋白和彈性組織。在口腔的某些區域，並沒有黏膜下層，而是固有層與肌肉或骨骼組織直接連結。

鼻腔組織學：其黏膜由兩層組織組成，中層皆為固有層 (Lamina propria)。

• 鼻腔：上皮組織由複層鱗狀上皮 (Squamous stratified epithelium) 和呼吸道偽複層柱狀上皮 (Pseudostratified columnar epithelium) 組成，部分區域以移行上皮 (Transitional epithelium) 分隔。固有層由豐富的靜脈叢與黏液腺體組成

• 鼻竇：上皮組織亦由呼吸道偽複層柱狀上皮 (Pseudostratified columnar epithelium) 組成，但固有層厚度非常薄，幾乎與骨膜緊密結合。

咽部組織學：其黏膜同樣由三層組織組成。但鼻咽的上層組織與口咽和下咽不同。

• 鼻咽 (Nasopharynx)：其上層由具有纖毛的偽複層柱狀上皮細胞 (Pseudostratified columnar epithelium) 組成，具有呼吸道上皮細胞之過濾與排出功能。而其中層為固有層，最深層為黏膜下層。

• 口咽 (Oropharynx) 與下咽 (Hypopharynx)：其上層由鱗狀複層上皮 (Squamous stratified epithelium) 組成，中層為固有層，最深層為黏膜下層。

喉部組織學：

• 喉部 (Larynx)：上層組織可能由偽複層柱狀上皮細胞 (Pseudostratified columnar epithelium) 或是鱗狀複層上皮 (Squamous stratified epithelium) 組成。大部分的喉部上皮組織屬於前者；但位於聲帶等面臨高機械張力的的上皮組織則屬於後者。中層為固有層，最深層為黏膜下層。

1.2 頭頸癌致癌機制與風險因子

1.2.1 頭頸癌的致癌機制^[4]

頭頸癌的場域癌化 (Field Cancerization) 假說：

• 即整段呼吸消化道上皮因長期暴露於共同致癌物中，不僅可能產生原發癌，更有極高風險發展出同步原發癌或第二原發癌症，受累部位包括肺部、食道及膀胱等。

頭頸癌的微觀發病機制涉及多個面向，包括：

• 分子層面：與頭頸癌癌化相關的細胞表面受體，包括EGFR、VEGFR、HER2與MET這四大類相關。這些受體的過度表現或突變，會導致下游的訊息傳遞路徑異常 (如PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、NF-κB、 HGF/MET與TP53/RB等路徑之過度活化)，進而導致細胞增生、轉移或是免疫逃避。

• 微環境層面：腫瘤微環境對免疫功能的抑制。

表1.2.1 頭頸癌常見之訊息傳遞路徑異常

1.2.2 HPV感染與頭頸癌的關聯

HPV感染是導致頭頸癌發病率上升的主因，其中約85%的慢性感染由HPV16或HPV18引起。HPV感染會引發促癌基因的擴增、重排與易位，並誘導E5/E6/E7蛋白的表達。

• Rb蛋白的降解：E6或E7蛋白能與Retinoblastoma (RB) 蛋白結合，並透過泛素-蛋白酶體路徑 (Ubiquitin-proteasome pathway) 將其降解。當RB減少，原本受其抑制的E2F轉錄因子被釋放，並驅動細胞週期不斷循環。

• 抑癌蛋白p53的降解：E6蛋白會標記p53抑癌蛋白進行降解。失去p53的守護，細胞無法在DNA受損時啟動修復或細胞自噬，最終導致基因體不穩定並演變為惡性腫瘤。

• 免疫逃避機制：E5蛋白能抑制IRF3 (Interferon regulatory factor 3) 及TLR9 (Toll-like receptors 9)，並活化CDK2，進而抑制微環境中的免疫細胞。

• EGFR路徑活化：E5蛋白能活化EGFR訊息傳遞路徑，進而促進腫瘤發展。

1.2.3 其他頭頸癌的風險因子 (菸、酒、檳榔與EBV感染)^[5][6]

除了HPV感染外，吸菸與飲酒為頭頸癌的主要危險因子。當兩者加起來約佔所有病例的72%。然而這些因子對於不同部位的影響有所差異：口腔癌略低 (64%)，喉癌則略高 (89%)。其他因子包括飲食習慣、職業暴露、性行為與病毒感染。

表1.2.3 頭頸癌常見之風險因子

OR: odds ratio; PAHs: polycyclic aromatic hydrocarbons; VOCs: volatile organic compounds.

1.3 頭頸癌的流行病學

1.3.1 世界流行病學概況^[7]

根據世界衛生組織 (WHO) 國際癌症研究機構 (IARC) 發布的 GLOBOCAN 2022 報告 (為目前最權威之全球統計) :

• 發病人數：全球每年新診斷頭頸癌約946,456例。

• 死亡人數：每年約有482,001人死於頭頸癌。

• 分佈特徵：亞洲地區的發病數占全球一半以上，主因與東南亞及東亞的菸草、酒精及檳榔使用習慣有關。

• 主要類型：超過90%為鱗狀細胞癌 (HNSCC)。

• 風險因子：與生活習慣密切相關，特別是菸草使用與酒精濫用被證實是口腔癌、下咽癌、喉癌以及部分HPV不相關 (p16陰性) 口咽癌的主要致病因。

• 初診期別：相較於肺癌或食道癌，頭頸癌在初診時發生遠處轉移的比例較低 。然而，隨著腫瘤 TNM 分期的進展，生存率會顯著下降。

1.3.2 臺灣地區頭頸癌流行病學資料^[8]

根據台灣衛生福利部國民健康署最新公布的2022年癌症登記報告及最新死因統計：

• 發病人數：頭頸癌位居全人口癌症發病第5位；在男性則高居第3位。且其中以口腔癌佔頭頸癌的多數 (60-70%)。

• 性別比：男性發病率遠高於女性 (約10:1)，這與男性族群較高比例的抽菸、喝酒、嚼檳榔習慣直接相關。

• 好發年齡：平均年齡較其他癌症年輕，中位數約為58歲，但在 30-59 歲男性中，口腔癌是發病率最高的癌症。

• 部位分佈：臺灣頭頸癌以口腔癌佔比最高 (約60-70%)，其次為鼻咽癌與下咽癌。

• 死亡人數：口腔癌位居男性癌症死因第4位。
  早期 (第0-1期)：五年存活率高達80%以上。
  晚期 (第4期)：五年存活率驟降至約 30-35%。

1.4 頭頸癌的預防與篩檢

1.4.1 初級預防策略：菸、檳、酒三害防治

台灣檳榔健康危害防制：

• 《檳榔健康危害防制法草案》2024年底預告，禁止供未成年/孕婦、限制特定場所嚼用、要求包裝警示及業者登錄，但目前仍在跨部會溝通階段。

戒菸與限酒

• 菸害防制法：台灣透過提高「菸品健康福利捐」以價制量，並規畫擴大菸盒警示圖文面積至 80% 以上 。

• 戒菸門診：普及化戒菸服務與戒菸藥物之補助。

1.4.2 初級預防策略：HPV 疫苗公費政策之演進

• HPV疫苗除了預防子宮頸癌，亦能降低男性感染 HPV 後引發口咽癌及肛門癌的風險 。

• 男女共防政策：衛福部宣布自2025年9月起，擴大HPV疫苗公費接種對象至全台國中男生。

• HPV疫苗免疫保護力：目前國內公費提供的九價疫苗可預防70%以上的HPV感染，其保護效力至少可維持 10 年 。

1.4.3 口腔黏膜篩檢

口腔癌篩檢計畫：台灣政府透過菸品健康福利捐支應，針對高風險族群提供兩年一度的免費篩檢。

• 口腔黏膜篩檢：檢查口腔黏膜是否出現白斑 (Leukoplakia) 、紅斑 (Erythroplakia) 或纖維化硬塊 。

• 補助對象與頻率：根據國民健康署最新規定，補助對象如下：

  • 30歲以上民眾：目前有嚼檳榔 (含已戒除) 或吸菸習慣者，每2年補助1次。

  • 18歲以上至未滿30歲原住民：有嚼檳榔 (含已戒除) 習慣者，每2年補助1次。

• 篩檢成效：多項本土研究顯示，組織化篩檢對頭頸癌預後有顯著正面影響，能降低菸檳男性26%的口腔癌死亡風險，且能降低晚期診斷率15% 。

• 篩檢陽性後追蹤：個案應於 60 天內完成病理切片確診。